艾滋病至今仍是全球重大公共衛生挑戰，聯合國艾滋病規劃署數據顯示，2024年全球約有3900萬HIV感染者，年新增感染約130萬例。

抗逆轉錄病毒治療能有效抑制病毒復制，讓感染者的預期壽命接近健康人群，卻始終無法徹底清除體內的病毒，根治艾滋病的最大障礙，就是被稱為“潛伏庫”的病毒藏身之所——靜息CD4+T細胞中處于休眠狀態的HIV-1。

這些攜帶整合前病毒的靜息 T 細胞在感染者體內廣泛存在，可在實驗室環境中，游離的HIV病毒顆粒卻幾乎無法感染靜息T細胞，這一矛盾現象困擾了病毒學家和免疫學家數十年：為什么靜息T細胞在體內容易被HIV攻陷，在體外卻對病毒“油鹽不進”？

近日，一篇發表在國際頂級期刊Nature上的研究論文，終于解開了這個困擾學界多年的謎題，而問題的核心答案，就藏在HIV最主要的傳播方式之中。

這項由倫敦大學學院（現通訊作者單位為倫敦瑪麗女王大學Blizard研究所）Clare Jolly教授團隊領銜完成的研究，徹底推翻了“靜息T細胞必須先經過全面激活才能被HIV感染”的傳統認知，揭示了 HIV 利用細胞間接觸主動改寫宿主細胞防御規則的狡猾機制。

在此之前，學界早已明確HIV在體內主要通過兩種途徑感染細胞：一種是游離病毒顆粒的細胞感染，也是實驗室最常用的感染方式；另一種是細胞間直接接觸傳播（CCS），也就是被感染的供體T細胞和未感染的靶細胞形成名為“病毒學突觸（VS）”的緊密接觸結構，實現病毒的高效傳遞。

過去學界普遍認為，細胞間傳播的感染效率更高，只是因為突觸結構能向靶細胞定向釋放大量病毒，帶來了更高的感染復數（MOI）；而靜息T細胞無法被游離病毒感染，是因為這類細胞處于非分裂的靜息狀態，缺乏病毒復制所需的關鍵條件，必須通過有絲分裂原激活，進入細胞周期后才能被HIV侵染。

甚至有觀點認為，體內靜息T細胞里的潛伏病毒，都來自那些曾經被激活、完成感染后又恢復靜息狀態的T細胞，靜息T細胞本身無法被直接感染。

但這項新研究用嚴謹的實驗設計，徹底顛覆了這些固有認知。研究團隊首先設計了一套精妙的實驗體系，把病毒學突觸的形成、細胞間接觸，和病毒的感染傳遞過程完全分離開來。

他們對HIV的包膜蛋白Env進行了單點突變（Env-F522Y），這種突變的Env依然能介導供體T細胞和靶靜息T細胞形成完整的病毒學突觸，卻會讓病毒失去膜融合和進入靶細胞的能力，無法完成感染。

研究人員用這種突變病毒感染供體T細胞，讓其與自體靜息CD4+T細胞共培養24小時完成“突觸預刺激”，再移除供體細胞，用游離HIV去攻擊這些經過預刺激的靜息T細胞。

結果令人震撼：僅僅是一次沒有發生病毒傳遞的細胞間接觸，就讓原本對游離病毒高度抵抗的靜息T細胞，感染效率出現了極其顯著的提升，且優先被感染的是靜息記憶T細胞，這與HIV在人體內優先感染記憶T細胞的特征完全吻合。

病毒突觸形成通過增強核輸入驅動靜息T細胞對HIV-1的易感性

更關鍵的是，研究團隊通過超高分辨率即時結構照明顯微鏡（iSIM）、活細胞成像和分子生物學實驗，精準鎖定了靜息T細胞感染的真正限速步驟——病毒衣殼的核輸入，而非此前學界普遍認為的逆轉錄過程。

過去的研究認為，靜息T細胞內的dNTP水平極低，加上SAMHD1蛋白對逆轉錄的限制，是病毒無法完成感染的核心原因。

但這項研究發現，突觸預刺激完全沒有改變靜息T細胞內的dNTP水平，也沒有影響SAMHD1的磷酸化狀態和核糖核苷酸還原酶的表達；即便向細胞外添加外源性脫氧核苷，讓逆轉錄的底物不再受限，也只能讓所有組別的感染效率同步提升2倍，完全無法消除突觸預刺激帶來的感染優勢。

與之相對的是，研究人員清晰地觀察到，經過突觸預刺激的靜息 T 細胞中，6小時就有31%的病毒衣殼定位在核膜上、12%進入了細胞核；而未經刺激的對照組，僅有12%的衣殼到達核膜，進入細胞核的比例更是只有2%，且這種差距不會隨著時間推移被彌補。

作為病毒核輸入的替代標志物，2-LTR環狀DNA的水平在預刺激組中出現了數十倍的提升，前病毒的整合效率也同步顯著增加，直接證實了病毒衣殼的核輸入，才是HIV攻破靜息 T 細胞的最大瓶頸。

那么，細胞間的簡單接觸，究竟是如何打通這個核輸入瓶頸的？

研究團隊一步步拆解了這條由HIV操控的完整信號軸。當被感染的供體細胞通過Env與靜息T細胞表面的CD4受體結合時，會立刻激活與CD4偶聯的酪氨酸激酶LCK，啟動下游的信號級聯反應；這條信號通路會繞過經典的T細胞受體（TCR）激活通路，不會讓靜息T細胞表達CD69、CD25等活化標志物，也不會觸發細胞進入分裂周期，卻能特異性地激活周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）。

CDK1本是調控細胞有絲分裂的核心激酶，主要在分裂期發揮作用，而研究人員發現，在靜息T細胞中，CD4-LCK信號會通過抑制WEE1激酶、激活CDC25磷酸酶和CDK7，讓CDK1發生激活型磷酸化，同時解除抑制型磷酸化，實現 CDK1 的短暫激活，整個過程完全不依賴細胞周期的推進。

被激活的CDK1，正是HIV打開細胞核大門的關鍵鑰匙。細胞核與細胞質之間的物質交換，完全由核膜上的核孔復合體（NPC）管控，這個由三十余種核孔蛋白（Nups）組成的巨大復合體，是細胞內最精密的“分子安檢門”，像HIV衣殼這樣的超大尺寸貨物，本極難穿過。

而CDK1會直接對核孔復合體上的核孔蛋白進行廣泛的磷酸化修飾，尤其是組成核孔中央通道的Nup54、Nup62，以及核籃結構的核心蛋白TPR，引發核孔復合體的結構重塑。

研究人員通過定量質譜分析證實，CD4信號觸發了核孔復合體胞質絲、中央通道、核籃三大結構域中多個核孔蛋白的磷酸化，而CDK1抑制劑能完全消除這種磷酸化修飾；超高分辨率顯微成像也顯示，經過Env刺激的細胞中，更多的HIV衣殼成功穿過核孔，定位到了核孔的核質側，而對照組的衣殼大多停滯在核孔的胞質側，無法完成跨核膜轉運。

更有意思的是，這種核孔重塑并非只為HIV“開后門”，細胞自身的輸入蛋白β1（KPNβ1）的核輸入效率也同步提升，證實HIV通過細胞間接觸，直接讓整個核孔復合體進入了更寬松的“通行模式”。

這項研究還帶來了一個顛覆性的范式更新：HIV的細胞間傳播之所以在體內占據絕對主導地位，從來都不只是因為突觸結構能傳遞更多病毒。研究團隊證實，即便是已經被激活、本就對HIV易感的T細胞，細胞間接觸觸發的CD4-LCK-CDK1信號軸，依然能顯著加速病毒衣殼的核輸入，進一步提升感染效率。

這意味著，HIV在進化中形成了一套雙重策略：通過細胞間接觸，既實現了病毒的定向高效傳遞，又主動給靶細胞發放了感染“通行證”，雙管齊下實現體內的快速擴散，完美解釋了為什么在淋巴組織這種T細胞高度密集、細胞間接觸頻繁的環境中，HIV的傳播速度會遠超游離病毒感染的理論極限。

這項研究的意義，遠不止解開了一個數十年的科學謎題。它徹底推翻了“靜息T細胞必須預先全面活化才能被HIV感染”的經典教條，首次證實靜息CD4+T細胞可以通過細胞間接觸被HIV直接感染，清晰解釋了體內HIV潛伏庫的核心來源。

并非只有活化后恢復靜息的T細胞會成為潛伏庫，靜息T細胞本身就能被直接感染并形成潛伏感染，這為我們理解HIV的體內潛伏機制，提供了全新的底層認知。

更重要的是，它為艾滋病的功能性治愈，開辟了全新的研發方向。潛伏庫之所以難以清除，核心原因是我們既無法阻止新的潛伏庫持續形成，也難以精準喚醒已經形成的潛伏病毒。

而這項研究發現的CD4-LCK-CDK1信號軸，正是阻止新潛伏庫形成的絕佳靶點：如果能開發出靶向這條通路的抑制劑，就有望阻斷HIV通過細胞間傳播對靜息T細胞的直接感染，從源頭遏制潛伏庫的補充。

同時，對這條信號通路的深入探索，也有望讓我們找到可控激活靜息T細胞核孔、反向喚醒潛伏病毒的方法，讓“激活并殺死”的治愈策略，擁有更精準、更安全的實現路徑。

當然，這項研究目前仍處于基礎研究階段，從機制發現到臨床轉化，還有很長的路要走。但它讓我們再一次看清了這個古老病毒的狡猾與精妙——HIV甚至不需要進入細胞，僅僅通過細胞表面的受體結合，就能遠程操控宿主細胞的核孔開關，為自己的感染鋪平道路。

而對這條感染通路的破解，不僅讓我們離艾滋病治愈的目標更近了一步，還為免疫學研究帶來了意外的啟發：CD4分子除了作為TCR的共受體參與抗原識別，還能通過獨立的信號通路調控核孔復合體的功能，影響細胞的核質轉運，這為我們理解CD4+T細胞的生理功能，打開了全新的窗口。

研究團隊也指出，乙肝病毒、皰疹病毒等多種需要穿越核孔完成感染的病原體，同樣依賴細胞間傳播實現高效擴散，這種通過細胞接觸調控核孔狀態的機制，很可能是多種病毒通用的感染策略，未來的研究或將為更多傳染病的防控，提供全新的思路。

參考資料：

[1]Mesner, D., Whelan, M.V.X., Shivkumar, M. et al. HIV-1 signalling remodels nuclear pores to licence infection. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10453-3

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白