上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤微環境中免疫抑制的關鍵驅動因素，但目前有效重編程 TAM 的策略仍十分有限。
2026 年 5 月 22 日，徐州醫科大學閆居明教授、徐州市中心醫院陳永強博士、蘭州大學楊彥龍副教授、云南大學藥學院李艷研究員作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：Fungal metabolite-based immunotherapy overcomes tumor-associated macrophage immunosuppression 的研究論文。
該研究開發了一個外源性前體輔助真菌代謝物（ ePAFM）平臺，用于生成具有生物活性的真菌代謝物，并從中鑒定出一種 強效腫瘤相關巨噬細胞（TAM） 調節劑——IM502，其可重編程 TAM，恢復腫瘤微環境中的先天性和適應性抗腫瘤免疫，以低劑量、無毒副作用的強效作用克服 PD-1 耐藥性。
腫瘤微環境（TME）是一個復雜的生態系統，決定著腫瘤的進展和對治療的響應。在 TME 中，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是最豐富的免疫抑制性髓系細胞群體，其高浸潤程度與大多數實體瘤的不良預后密切相關。在腫瘤中，TAM 是免疫抑制性腫瘤微環境的關鍵組分，它們通過多種機制抑制抗腫瘤免疫反應，包括分泌抑制性細胞因子（例如 IL-10、TGF-β）、表達免疫檢查點配體 PD-L1，以及通過精氨酸酶-1（Arg1）耗竭精氨酸等必需氨基酸，從而有效抑制細胞毒性 CD8+ T 細胞的功能。
鑒于其促腫瘤作用，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）已成為極具吸引力的癌癥治療靶點。然而，以 TAM 為中心的策略在臨床轉化過程中面臨重大障礙，旨在耗竭 TAM 或阻斷其招募的方法作為單一療法療效有限。這促使研究人員關注替代策略——通過重編程而非消除腫瘤相關巨噬細胞（TAM）來調控其功能。
在這項最新研究中，研究團隊開發了一種外源性前體輔助真菌代謝物（exogenous precursor-assisted fungal metabolite，ePAFM）策略，用于生成具有生物活性的真菌代謝物，并鑒定出一種混源萜類（meroterpenoid-like）化合物IM502，其可作為一種強效 TAM 調節劑。
從作用機制來看，IM502主要抑制PI3Kγ，并將 STAT 信號通路從 STAT3/6 轉向以 STAT1/2 為主導，從而逆轉 TAM 介導的免疫抑制，顯著提高自然殺傷（NK）細和 T 細胞的數量及功能質量。
值得注意的是，IM502 能夠重編程人結直腸癌中的腫瘤相關巨噬細胞（TAM），恢復CD8+ T細胞的增殖。它能抑制多種癌癥類型的已形成腫瘤和轉移灶，療效優于其他靶向巨噬細胞的藥物，效果可與臨床藥物相媲美，并且能夠克服 PD-1 阻斷的耐藥性。
該研究的核心發現：
ePAFM 平臺發現新型真菌來源的免疫治療代謝物；
IM502 通過雙重抑制 PI3Kγ 并重定向 STAT 信號通路來重新編程 TAM；
IM502 可恢復腫瘤微環境中的先天性和適應性抗腫瘤免疫；
IM502 以低劑量、無毒副作用的強效作用克服了 PD-1 耐藥性。
總的來說，這項研究建立了用于代謝物生成的 ePAFM 平臺，并凸顯了 IM502 在癌癥免疫治療中的潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00250-8
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