撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）是一種罕見但致命的神經(jīng)退行性疾病，常常與帕金森病（PD）等疾病混淆，導(dǎo)致誤診和延誤治療。長期以來，科學家們一直在尋找能夠精準區(qū)分這些疾病的生物標志物。α-突觸核蛋白（α-syn）雖然與多種突觸核蛋白病相關(guān)，但缺乏特異性，無法可靠地區(qū)分多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）與帕金森病（PD）等及其他神經(jīng)退行性疾病。

2026 年 5 月 26 日，上海交通大學 Bio-X 研究院李丹教授、中國科學院上海有機化學研究所劉聰研究員、復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院王堅教授作為共同通訊作者（曾姝懌、章沈慶、范云、夏文程、陳飛揚為論文共同第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：TPPP/p25 amyloid seeding activity as a specific biomarker for multiple system atrophy 的研究論文。

該研究表明，TPPP/p25蛋白可作為腦脊液（CSF）中多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）的特異性診斷生物標志物，并揭示了 TPPP/p25 淀粉樣聚集的分子機制。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了一種利用 TPPP/p25 的種子擴增檢測方法，能夠高靈敏度檢測腦脊液中的 TPPP/p25 淀粉樣種子，從而可靠地區(qū)多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）與帕金森病（PD）及其他神經(jīng)退行性疾病。

總的來說，這項研究表明，錯誤折疊的 TPPP/p25 是一種用于 MSA 診斷的有前景且特異性強的體液生物標志物，為利用 TPPP/p25 擴增檢測法改進 MSA 的臨床診斷奠定了基礎(chǔ)。

神經(jīng)退行性疾病的早期和精準診斷，對于疾病的有效治療和藥物研發(fā)至關(guān)重要。在體液中檢測淀粉樣纖維種子（amyloid fibril seed）因其便捷性和非侵入性，成為一種有前景的方法。具體而言，α-突觸核蛋白種子擴增檢測法（α-syn-SAA）以及類似方法，利用種子-成核機制對 α-突觸核蛋白（α-syn）的聚集進行循環(huán)擴增。該技術(shù)已被用于檢測突觸核蛋白病患者體液中的病理性 α-突觸核蛋白淀粉樣種子。

然而，由于 α-syn 是各類突觸核蛋白病的共同生物標志物，因此，α-syn-SAA 在區(qū)分帕金森病（PD）和多系統(tǒng)萎縮（MSA）等特定突觸核蛋白病方面的有效性尚存爭議。因此，需要更多的疾病特異性生物標志物。

TPPP/p25：一個具有“雙重人格”的蛋白質(zhì)

微管聚合促進蛋白（Tubulin Polymerization Promoting Protein，簡稱為TPPP），因其蛋白分子質(zhì)量為 25 kDa，因此也稱為p25，是一種主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的少突膠質(zhì)細胞中表達的內(nèi)在無序蛋白，其對于維持細胞骨架穩(wěn)定至關(guān)重要。

該研究發(fā)現(xiàn)，天然狀態(tài)的 TPPP/p25 具有自我保護機制，可抵抗淀粉樣聚集；而疾病相關(guān)突變會破壞這種保護作用，從而引發(fā) TPPP/p25 的聚集。具體來說，TPPP/p25由一個結(jié)構(gòu)穩(wěn)定有序的核心區(qū)域（CORE）和兩端松散無序的末端區(qū)域（NTR 和 CTR）組成，CORE 區(qū)域本身很容易發(fā)生錯誤折疊并聚集成有害的淀粉樣纖維。然而，在正常的 TPPP/p25 中，其兩端的 NTR 和 CTR 像“保護臂”一樣緊緊抱住 CORE，阻止了其發(fā)生錯誤聚集，從而維持其蛋白穩(wěn)定和正常功能。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，當這種保護機制被破壞時，問題就出現(xiàn)了。他們從臨床數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)了一個與疾病相關(guān)的 TPPP/p25 基因突變（A119V）。實驗表明，這一突變會顯著降低蛋白穩(wěn)定性，削弱末端區(qū)域?qū)诵膮^(qū)域的保護，使得 CORE 更容易在特定“種子”的誘導(dǎo)下發(fā)生錯誤折疊和聚集。

研團隊進一步使用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了 TPPP/p25 錯誤折疊形成淀粉樣纖維的精細三維結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)，在纖維中，原本在 CORE 中呈螺旋結(jié)構(gòu)的部分，完全“改頭換面”，變成了片層結(jié)構(gòu)。這種劇烈的結(jié)構(gòu)變化，是導(dǎo)致其產(chǎn)生細胞毒性的關(guān)鍵。

從機制到應(yīng)用：打造精準診斷的“放大鏡”

基于上述分子機制，研究團隊巧妙地設(shè)計了一種“種子擴增檢測法”。他們截取了 TPPP/p25 中易于聚集的核心片段（稱為miniCORE）作為檢測底物。當患者腦脊液中存在極微量的錯誤折疊的 TPPP/p25 “種子”時，這些種子會像“模板”一樣，誘導(dǎo)溶液中大量的 miniCORE 單體快速聚集，產(chǎn)生可被熒光信號檢測到的淀粉樣纖維。這個過程能將原本極其微弱的病理信號指數(shù)級放大，從而實現(xiàn)超高靈敏度檢測。

臨床驗證：高精度區(qū)分 MSA 與相關(guān)疾病

該研究的最終考驗在于臨床樣本。研究團隊收集了包括多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）、帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）等多種神經(jīng)退行性疾病患者及健康人的腦脊液樣本進行檢測。

結(jié)果令人振奮：TPPP/p25 種子擴增檢測對 MSA 樣本顯示出特異性的快速陽性反應(yīng)，而其他疾病組和健康對照組的反應(yīng)則慢得多或為陰性。通過免疫去除實驗進一步證實，該檢測信號確實來源于 TPPP/p25 本身，而非其他錯誤折疊蛋白（Aβ、Tau 或 α-syn）的干擾。

數(shù)據(jù)分析顯示，該檢測方法在區(qū)分 MSA 與帕金森病時，靈敏度高達96.4%，特異性達90.9%；區(qū)分 MSA 與健康人時，靈敏度高達98.2%，特異性達89.7%。對于路易體癡呆、進行性核上性麻痹等疾病，區(qū)分效能同樣優(yōu)異。

意義與展望：開啟神經(jīng)退行性疾病診斷新篇章

這項研究不僅首次闡明了 TPPP/p25 發(fā)生淀粉樣聚集的分子機制，更重要的是，將其轉(zhuǎn)化為一個極具臨床應(yīng)用潛力的特異性診斷工具。

• 解決特異性難題：首次找到了一個能有效區(qū)分 MSA 與其他類似疾病（尤其是帕金森病）的腦脊液生物標志物，有望大幅降低誤診率。

• 助力早期診斷：種子擴增技術(shù)理論上能在臨床癥狀出現(xiàn)前就檢測到極微量的病理蛋白種子，為超早期干預(yù)提供可能。

• 推動藥物研發(fā)：精準的診斷工具是臨床試驗成功的基礎(chǔ)。該方法可用于篩選患者、監(jiān)測疾病進展和評估藥物療效，加速針對 MSA 的新藥研發(fā)。

未來，研究團隊計劃在更大規(guī)模的臨床隊列中驗證這一方法，并探索其是否適用于血液等更易獲取的體液樣本。這項來自中國科學家的原創(chuàng)性工作，為攻克神經(jīng)退行性疾病診斷這一世界性難題，提供了中國方案。