上海
阿爾茨海默病（AD）的典型特征是出現β?淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊、磷酸化 tau 蛋白纏結以及神經退行性病變。越來越多的證據表明，小膠質細胞功能異常以及對 Aβ 和 tau 蛋白的反應改變，與 AD 發病風險升高相關。
然而，小膠質細胞與 tau 蛋白究竟如何參與 AD 的發病過程，目前仍不明確。
2026年5月26日，廈門大學醫學院冷歷歌教授與張杰教授團隊（博士生梁晨思為本文第一作者）在《Nature Neuroscience》上發表了一項突破性研究《Microglial mitochondria transfer to astrocytes via GPNMB-enriched extracellular vesicles alleviates cognitive deficits in tauopathy mice》，首次揭示了一條全新的膠質細胞互助通路。
研究發現，在tau病理條件下，小膠質細胞會主動將功能性線粒體，通過富含GPNMB蛋白的細胞外囊泡，轉移給星形膠質細胞，從而改善后者的能量代謝和功能，最終緩解tau病理小鼠的認知障礙。
GPNMB蛋白與tau病理有什么關系？
首先，團隊通過質譜分析和公共數據庫挖掘，發現 GPNMB 在 AD 患者腦和腦脊液中顯著升高，且與認知衰退正相關。
動物實驗顯示，Aβ 模型小鼠的 GPNMB 主要在小膠質細胞，而 tau 模型 PS19 小鼠的 GPNMB 卻在星形膠質細胞。經RNA scope 原位雜交和共培養實驗證實，星形膠質細胞的 GPNMB 并非自身合成，而是 tau 刺激后小膠質細胞分泌轉移而來。
因此，GPNMB是識別tau病理的獨特信號，它由小膠質細胞大量生產，并被特異地轉移給星形膠質細胞。
GPNMB是如何幫助完成線粒體轉移的？
研究發現，小膠質細胞分泌的富含GPNMB的細胞外囊泡（EVs）中，不僅含有GPNMB，還裝載著完整且有功能的線粒體。
通過免疫共沉淀和活細胞成像發現，tau 的 N 端片段會與 GPNMB、Parkin/Nix 形成復合物，促進線粒體被包裝進 EVs。敲除小膠質細胞 GPNMB 后，線粒體 EV 分泌幾乎消失，星形膠質細胞也無法攝取線粒體。
因此，小膠質細胞識別tau蛋白后，依靠GPNMB將功能完好的線粒體發送給星形膠質細胞。
通路功能驗證與治療潛力
為了驗證該通路對認知的影響，研究人員構建了小膠質細胞特異性敲除GPNMB的PS19三轉基因小鼠。
通過Morris 水迷宮、T/Y 迷宮行為學實驗發現，GPNMB 缺失會顯著加重小鼠認知障礙，同時星形膠質細胞異常活化、線粒體功能受損。向 PS19 小鼠側腦室注射 GPNMB 富集的 EVs，能有效降低腦內 tau 病理水平，改善星形膠質細胞功能，并顯著逆轉小鼠的認知缺陷。
因此，小膠質細胞→星形膠質細胞的線粒體轉移通路是大腦對抗tau病理的內源性保護機制，外源補充線粒體則有潛力成為一種全新的治療策略。
一張圖看懂：膠質細胞之間如何互助？
觸發信號
復合物形成
包裹分泌
精準投遞
功能生效
tau蛋白進入小膠質細胞→被剪切產生N端片段
tau-N端 + GPNMB + Parkin/Nix → 結合線粒體表面
線粒體被包裝進細胞外囊泡（EV）
EVs表面的GPNMB結合星形膠質細胞的CD44受體→被攝取
功能性線粒體進入星形膠質細胞→改善能量代謝、抑制異常活化
本研究首次揭示了 tau 病理下膠質細胞間線粒體轉移機制，闡明了 GPNMB 作為核心調控分子，介導小膠質細胞通過細胞外囊泡向星形膠質細胞傳遞功能性線粒體的完整過程，為阿爾茨海默病等 tau 相關神經退行性疾病的防治開辟了新方向。
小編寄語
這項研究打破了我們過去認為膠質細胞僅在病理條件下釋放炎癥因子“火上澆油”的傳統印象。tau 病理中，小膠質細胞會通過富含 GPNMB 的囊泡，將自身線粒體轉移給能量匱乏的星形膠質細胞。
這啟示我們，對抗阿爾茨海默病或許可以去激勵大腦里這些細胞之間的“互幫互助”機制。靶向 GPNMB 或直接補充該囊泡，或許比傳統的抗炎或抗聚集策略更安全有效。
https://doi.org/10.1038/s41593-026-02317-w
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