東方網(wǎng)記者劉軼琳5月29日報道:“隨著一線治療不斷進步，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存時間明顯延長，但在治療過程中出現(xiàn)耐藥和疾病進展，仍是我們需要長期面對的問題。”復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院一期臨床試驗病房執(zhí)行主任張劍教授日前在接受采訪時表示。

在乳腺癌診療水平持續(xù)提升的今天，我國乳腺癌總體5年生存率已提升至83.2%。其中HR+/HER2-乳腺癌約占全部乳腺癌的70%，是最常見的乳腺癌亞型。得益于內分泌治療、靶向治療等創(chuàng)新療法的持續(xù)涌現(xiàn)與不斷豐富，這類患者的生存獲益已明顯改善，生存時間顯著延長。然而，在臨床實踐中，隨著治療時間延長，部分晚期患者仍會逐漸出現(xiàn)耐藥和疾病進展。如何在多種后續(xù)治療路徑中做出更加合適的選擇，成為臨床需要長期面對的重要課題。

內分泌治療耐藥后，HR+/HER2-患者仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)

對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，盡管CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療已成為標準一線治療方案，但部分晚期患者在內分泌治療過程中或之后可能會面臨耐藥問題，進而導致疾病復發(fā)或進展。因此，內分泌治療耐藥后的選擇始終是臨床關注重點。

長期以來，傳統(tǒng)化療仍是這一階段的重要治療手段，但整體療效仍存在一定局限，中位無進展生存期較短,,，且骨髓抑制、消化道、肝功能損害等不良反應也在一定程度上影響患者耐受性，導致部分患者出現(xiàn)治療中斷，從而進一步影響治療持續(xù)性與生活質量。

張劍教授表示：“一般來說，當患者出現(xiàn)耐藥后，我們通常會嘗試調整內分泌治療方案并聯(lián)合靶向藥物，或者轉入化療。但是我們也遇到過部分患者，在此前接受過內分泌治療加靶向治療以后，出現(xiàn)了彌漫性的肝臟轉移。這類患者往往難以承受化療。因此，在保證抗腫瘤效果的同時，盡可能為患者提供更加可持續(xù)的治療選擇，成為當前后線治療優(yōu)化的重要方向。”

從“化療為主”到“多路徑選擇”，精準治療不斷拓展后線格局

隨著對疾病生物學行為和耐藥機制認識的不斷深入，HR+/HER2-晚期乳腺癌的后線治療策略也在持續(xù)優(yōu)化，從過去以傳統(tǒng)化療為主的單一模式，逐步向基于不同耐藥機制的多元化治療路徑演進。

其中，圍繞內分泌耐藥機制的治療策略也在不斷拓展，包括PI3K/AKT/mTOR通路抑制、ESR1突變相關精準治療等方向，都在共同推動后線治療格局向更加個體化和精準化發(fā)展。此外以抗體偶聯(lián)藥物（ADC）為代表的創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，為乳腺癌精準治療帶來了重要突破。

作為一種新型抗癌藥物，ADC藥物通過連接子將單克隆抗體和小分子細胞毒藥物偶聯(lián)合成，具備了化療藥物的殺傷性和抗體藥物的靶向優(yōu)勢，一定程度上改善了傳統(tǒng)化療藥物全身分布帶來的毒副作用問題。張劍教授形象地表示，“ADC藥物像是‘魔法子彈’，通過抗原抗體的結合反應，把相關的藥物直接帶到腫瘤細胞內釋放，影響、殺傷整個腫瘤，這就讓化療變得定向化，把‘全面打擊’變成‘局部精確打擊’，從而提升治療效果。”

在具體治療選擇上，針對HER2低表達或超低表達患者，新一代ADC藥物已在臨床中顯示出明確獲益7。近年來，TROP 2作為一種在多種乳腺癌亞型中廣泛表達的跨膜糖蛋白，也逐漸成為重要研究靶點。

研究顯示，TROP 2在約80%的乳腺癌細胞中高表達，并與腫瘤侵襲、轉移及不良預后相關。因此，TROP 2 ADC無需依賴特定基因突變即可發(fā)揮作用，這為HR+/HER2-晚期乳腺癌，尤其是內分泌耐藥后的患者，提供了更具普適性的治療選擇。

張劍教授表示：“如果患者的HER2完全無表達，或者并不清楚HER2的表達狀態(tài)，那么TROP 2 ADC藥物將成為非常重要的治療選擇。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，TROP 2 ADC能為HR+/HER2-難治性乳腺癌帶來療效，符合了臨床對有靶點、有治療、有驗證的治療要求。”

從“有藥用”到“用得起”，呼吁提升可及惠及更多患者

治療手段的不斷進步，為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在內分泌耐藥、疾病進展后的治療階段帶來了新的治療希望。然而，在真實的臨床用藥過程中，除了關注藥物療效與安全性外，藥物的可及性和可負擔性，同樣是影響患者長期獲益的重要因素。

張劍教授表示，“在臨床中我們也深刻體會到，再好的治療，如果患者難以長期負擔，往往也難以真正發(fā)揮療效。因此，除了關注循證證據(jù)和療法本身的獲益外，我們也期待此類新型療法能夠被盡早納入國家醫(yī)保目錄，讓更多患者真正用得上、用得起。”

對于進入后線治療階段、需要長期規(guī)范用藥的晚期患者而言，治療不僅是與疾病的長期博弈，也往往伴隨著沉重的經(jīng)濟負擔。調查數(shù)據(jù)顯示，85%的乳腺癌患者在治療過程中面臨不同程度的財務壓力，特別是當疾病進入晚期后，患者及其家庭會面臨更嚴重的經(jīng)濟負擔。

近年來，隨著國家醫(yī)保目錄的持續(xù)優(yōu)化，越來越多創(chuàng)新抗腫瘤藥物被納入保障體系，腫瘤患者的用藥可及性得到顯著提升。張劍教授表示：“未來，隨著醫(yī)保、商保、惠民保等多層次保障體系不斷完善，我們也期待這類創(chuàng)新療法能夠逐步被納入其中，減輕患者的支付壓力。這將有助于更多患者能夠長期、規(guī)范地接受創(chuàng)新治療。”