僅僅半年治療，就讓20%的乙肝患者實現(xiàn)了“功能性治愈”。針對這一里程碑式的乙肝治療進展，“醫(yī)學(xué)界”對話了研究團隊成員。

撰文丨凌 駿

一款革命性的乙肝藥物即將進入臨床，并自此改寫全球的乙肝治療格局。

5月28日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布乙肝治療新藥Bepirovirsen的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果， 這項由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林教授領(lǐng)銜的研究，展現(xiàn)出了具有臨床意義的乙肝功能性治愈率。

這也是 繼2024年后 ， 侯金林團隊再次在該頂級期刊 ， 發(fā)表治愈 乙肝 的突破性成果 。

“僅僅半年治療，就有相當(dāng)比例的乙肝患者，實現(xiàn)了既往可能需要幾年、十幾年才能達到的療效。乙肝診治，即將開啟革命性的新紀(jì)元。”南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師彭劼教授對“醫(yī)學(xué)界”表示。

據(jù)了解，目前該藥已在美國、中國、歐洲和日本同步申報上市，最快有望于今年下半年獲得批準(zhǔn)。

約20%的患者實現(xiàn)治愈

長期以來，實現(xiàn)慢性乙肝的功能性治愈都是學(xué)界追逐的“圣杯”，它意味著乙肝患者能擺脫終身服藥的困境，罹患肝癌、肝硬化等嚴(yán)重疾病的風(fēng)險也能降至近乎常人。

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球有約2.5億慢性乙肝患者，中國感染者超7500萬。慢性乙肝導(dǎo)致的肝癌占全球肝癌病例的約39%，每年導(dǎo)致約110萬人死亡。

彭劼告訴“醫(yī)學(xué)界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治療，主要仍以長期、每日服用核苷類抗病毒藥物為主，它能抑制病毒DNA復(fù)制，大大降低進展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險。

“大約經(jīng)過幾年至十幾年的治療，一部分患者的乙肝表面抗原會降至較低水平，形成優(yōu)勢人群。此時，臨床會考慮啟動干擾素聯(lián)合治療，進一步追求表面抗原的清除。”彭劼表示。

然而這一過程極為漫長。“總體而言，在長期口服核苷類藥物的慢性乙肝患者中，只有約1%至3%的人最終能停藥，實現(xiàn)功能性治愈。”彭劼說。

面對這一困境，此次由 侯金林 教授 團隊 領(lǐng)銜的研究，交出了完美的答卷。

侯金林教授

根據(jù)最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的論文，試驗覆蓋了29個國家、1838名正在接受傳統(tǒng)方式治療的慢性乙肝患者，治療組患者每周額外接受一針Bepirovirsen皮下注射，療程為6個月。

最終結(jié)果顯示，治療組乙肝患者的功能性治愈率達到了約20%，而安慰劑組無一人實現(xiàn)治愈。同時，在基線乙肝表面抗原水平較低（≤1000 IU/mL），即病情原本就控制較好的患者中，Bepirovirsen更是將治愈率進一步提升到28%。

“既往在長期使用核苷類藥物的患者中，最終能實現(xiàn)功能性治愈的人極少。”彭劼告訴“醫(yī)學(xué)界”，“而在這項研究中，僅僅半年治療，就讓治愈的比例提升到了20%，這在乙肝治療史上是前所未有的。”

值得一提的是，研究中還有23%的患者，在停用了所有乙肝藥物后，病毒DNA仍持續(xù)保持在低于檢測下限。

安全性方面，最常見的不良事件是注射部位反應(yīng)，但大多為輕度。有約6%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，通常伴隨著表面抗原的快速下降，提示與免疫激活相關(guān)，且均可恢復(fù)。

數(shù)十年磨一劍

事實上，傳統(tǒng)的核苷類抗病毒藥物，之所以難以治愈乙肝，是因為它雖然能抑制病毒DNA的復(fù)制，卻無法清除肝細胞核內(nèi)已經(jīng)存在的、穩(wěn)定的乙肝病毒DNA庫。

彭劼告訴“醫(yī)學(xué)界”，這些仍存在的病毒DNA庫，會源源不斷產(chǎn)生病毒蛋白，其中就包括乙肝表面抗原，它會造成“免疫麻痹”，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“失靈”，使得人體無法有效清除病毒，病毒長期在肝細胞里復(fù)制。

而作為反義寡核苷酸（ASO）類小核酸基因藥物， Bepirovirsen 能通過基因沉默效應(yīng)， 像“基因特警”一樣，在病毒RNA的層面進行精準(zhǔn)打擊，導(dǎo)致病毒蛋白無法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈斷崖式下降。

更重要的是，當(dāng)表面抗原被持續(xù)壓降，人體的免疫系統(tǒng)也將隨之“蘇醒”，進一步加強對病毒的殺傷。

侯金林教授團隊完成此次研究的首位患者入組

“就像把一顆石子扔在平靜的湖面上，小核酸類藥物激起的波瀾，成了乙肝治療強大的推動力。我們可以看到，乙肝功能性治愈的時代已經(jīng)到來。”彭劼說。

不僅僅是Bepirovirsen，面對乙肝臨床治愈的困境，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已有數(shù)十家企業(yè)啟動了相關(guān)研發(fā)，至少12款在研產(chǎn)品進入臨床試驗階段。

早在2024年，侯金林教授團隊就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文，通過聯(lián)用干擾素和另一種小核酸類藥物Xalnesiran，將乙肝治愈率提升至23%，在優(yōu)勢人群中更高47%。

而此次針對Bepirovirsen的研究，侯金林教授是中國多中心的首席研究員，牽頭了全國25家中心，南方醫(yī)院單中心入組量位居全球首位，中國亞組的數(shù)據(jù)也與國際數(shù)據(jù)保持一致。

彭劼表示，小核酸類藥物的出現(xiàn)，極大地提高患者的治療意愿和依從性。

“在既往的臨床實踐中，約50%的乙肝患者，在治療半年或一年后會失去信心，放棄醫(yī)囑、自行停藥，極大增加了肝硬化、肝癌等風(fēng)險。”彭劼說，“而現(xiàn)在，有限的療程能極大提高依從性，醫(yī)生告訴患者，可能治療半年就好了，他們就會充滿信心。”

盡早啟動治療

據(jù)了解，目前Bepirovirsen已在全球多地同步申報上市。

在美國，F(xiàn)DA已受理其上市申請，并給予優(yōu)先審評和突破性療法認定，預(yù)計于今年10月26日做出審批決定。在歐洲和日本，監(jiān)管審評也在同步推進。

在中國，該藥的上市申請已于今年3月向國家藥監(jiān)局（NMPA）提交，并被納入優(yōu)先審評審批程序。5月，研發(fā)企業(yè)還與中國企業(yè)達成獨家戰(zhàn)略合作，加速該藥在中國的上市進程。

而在南方醫(yī)院，侯金林教授團隊也 已搭建起 了 全方位的乙肝治愈臨床研究矩陣，系統(tǒng)性開展涵蓋A SO 、小干擾R NA 等小核酸類藥物， 單克隆抗體、治療性疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑等30余項乙肝治愈新藥臨床試驗， 還在 持續(xù)探索乙肝 的 根治路徑。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科乙肝治愈臨床研究團隊代表

但彭劼對“醫(yī)學(xué)界”表示，在這些療法最終上市并普及前，患者仍應(yīng)盡快就醫(yī)，堅持既有的治療方式。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在我國7500萬慢性乙肝感染者中，診斷率僅約24%，治療率不足10%。

“目前，所有的證據(jù)都指向一點——啟動小核酸類藥物治療時，患者基線的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最終實現(xiàn)功能性治愈。”

“這提示所有乙肝患者，不應(yīng)該‘觀望’，而是要遵循醫(yī)囑迅速啟動現(xiàn)有的核苷類治療，先將病毒盡可能控制在較低水平。一旦新藥得到普及，再立即續(xù)上，才能更快、更好地實現(xiàn)治愈。”彭劼說。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運營：莉 莉

責(zé)編：凌 駿

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