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以眼部結(jié)局為核心革新TED診療理念，替妥尤單抗靶向阻斷致病通路，逆轉(zhuǎn)損傷、守護視力。

近日，第十五屆中國醫(yī)科大學(xué)甲狀腺學(xué)術(shù)年會暨糖尿病和肥胖診治新進展研討班圓滿落幕。會議特設(shè)甲狀腺眼?。═ED）專場，匯聚國內(nèi)內(nèi)分泌科、眼科領(lǐng)域頂尖專家，圍繞TED診療理念革新、精準化治療策略、靶向藥物臨床應(yīng)用等核心議題展開深度研討。專場聚焦TED臨床診療痛點，系統(tǒng)梳理傳統(tǒng)治療的局限，分享以眼部結(jié)局為導(dǎo)向的診療新理念與靶向藥物臨床數(shù)據(jù)，為國內(nèi)TED規(guī)范化、個體化診療提供了前沿思路與實踐參考，推動TED診療從經(jīng)驗化階梯模式向精準化結(jié)局導(dǎo)向模式加速升級。

TED是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，作為一種危及視力的致盲性眼眶疾病，其對患者生理、心理及社會功能的危害遠超疾病本身[1,2]。傳統(tǒng)“先抗炎、后手術(shù)”的序貫?zāi)Ｊ酱嬖谥T多局限，難以滿足患者核心需求。本次專場特邀李玉姝、沈潔、龍健三位權(quán)威專家，分別從理念革新、規(guī)范診治、病例實踐三大維度，層層拆解TED診療新路徑，為國內(nèi)TED規(guī)范化、個體化診療提供重要學(xué)術(shù)指引。

理念革新：直擊致病核心，重塑TED診療邏輯

圖1 李玉姝教授作匯報

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李玉姝教授以《以改善眼部結(jié)局為導(dǎo)向的甲狀腺眼病治療新理念》為題，系統(tǒng)剖析TED致病本質(zhì)與傳統(tǒng)診療痛點，詳解理念革新的核心內(nèi)涵。TED發(fā)病核心源于自身免疫失調(diào)：機體產(chǎn)生針對促甲狀腺激素受體（TSHR）的自身抗體，通過胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）與TSHR協(xié)同作用，誘導(dǎo)眼眶成纖維細胞增殖并分化為脂肪細胞，引發(fā)球后組織水腫、眼外肌損傷、淋巴細胞浸潤，最終導(dǎo)致突眼、復(fù)視、視力下降等一系列癥狀，嚴重者可致盲[3-5]。

長期以來，TED治療遵循“先抗炎、后手術(shù)矯正”的序貫?zāi)Ｊ剑夯顒悠谝蕾囂瞧べ|(zhì)激素、免疫抑制劑等控制炎癥，靜止期再行眼眶減壓、眼瞼矯正等手術(shù)改善眼部結(jié)構(gòu)異常[1]。但這種傳統(tǒng)模式存在諸多難以突破的局限。近年來，隨著對TED發(fā)病機制認知的深入及臨床數(shù)據(jù)的積累，《2022 ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》[6]，首次打破傳統(tǒng)序貫治療桎梏，提出以治療目的為導(dǎo)向、個體化精準診療新理念，標志著TED診療模式從經(jīng)驗化向個體化、精準化升級，治療核心轉(zhuǎn)向眼部結(jié)構(gòu)與功能的綜合改善。新理念聚焦突眼與復(fù)視、炎癥、視力等眼部結(jié)局，結(jié)合疾病活動性、嚴重程度、患者個體特征制定分層方案，追求突眼回縮、復(fù)視緩解、炎癥消退、視力保護等全面獲益。

李玉姝教授強調(diào)，理念的升級離不開替妥尤單抗這一關(guān)鍵藥物的推動。作為全球唯一、中國首個獲批的TED靶向藥物，其通過阻斷IGF-1R通路，從根源抑制眼眶成纖維細胞增殖、脂肪生成與炎癥因子釋放[7]。多項臨床研究證實其在改善突眼、復(fù)視、炎癥、視力等不同眼部結(jié)局的顯著療效，為中國TED患者帶來全新治療選擇。

國外Ⅲ期研究顯示[8]，替妥尤單抗治療中重度活動期TED患者24周后，突眼應(yīng)答率達83%，平均突眼回縮3.32mm，復(fù)視應(yīng)答率達68%，眼球總應(yīng)答率為78% vs 7%，P<0.001，CAS達到0或1分的受試者比例為59% vs 21%，P<0.001（圖2）；

圖2 國外Ⅲ期研究主要結(jié)果

國內(nèi)Ⅲ期研究顯示[9]，替妥尤單抗治療中重度活動期TED患者24周后，突眼應(yīng)答率達85.8%，平均突眼回退2.85mm，復(fù)視應(yīng)答率達66%，眼球總應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（80.2% vs 3.6%，P<0.001），CAS達到0或1分的受試者比例顯著高于安慰劑組（83.5% vs 16.6%，P<0.001）（圖3）?；诖?，《2022 ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》已明確推薦其為伴顯著突眼和復(fù)視的中重度活動期TED患者的首選藥物[6]。

圖3 國內(nèi)Ⅲ期研究主要結(jié)果

安全性方面，替妥尤單抗也展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，其5年全因死亡風(fēng)險較注射糖皮質(zhì)激素降低68%，較口服糖皮質(zhì)激素降低80%，心血管、腎臟及感染相關(guān)風(fēng)險均顯著下降，新發(fā)聽力損失風(fēng)險增加，但多數(shù)為輕中度[10]。

規(guī)范診治：立足中國特征，構(gòu)建內(nèi)分泌視角下的診療體系

圖4沈潔教授作匯報

南方醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院沈潔教授以《內(nèi)分泌視角：基于生物制劑的TED規(guī)范化診治策略》為題，結(jié)合中國TED患者獨特的疾病特征，系統(tǒng)梳理生物制劑時代的分層診療策略。她指出，中國TED患者面臨更高重癥風(fēng)險：我國人群眼眶容積為25.04±2.37cm3，低于高加索人群的28.67±3.11cm3，同等程度的眶內(nèi)組織增生更易引發(fā)眶尖擁擠與視神經(jīng)病變；同時中國人群眶隔結(jié)構(gòu)更緊，易掩蓋炎癥外部體征，導(dǎo)致較低的活動性評分[11]。我國極重度TED患者比例達8.2%，遠高于高加索人群中報道的3%-5%，且34%的患者屬于“低臨床活動性評分（CAS）、隱匿進展型”重癥[11]，僅靠CAS難以全面評估病情，須結(jié)合突眼度、復(fù)視、磁共振成像（MRI）影像學(xué)指標等進行綜合判斷。

隨著診療理念迭代，國際指南形成歐洲與美歐聯(lián)合兩大路徑：《2021 EUGOGO指南：Graves眼眶病臨床實踐指南》推薦，注射糖皮質(zhì)激素為中重度活動期TED一線治療方案[12]；而《2022 ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》采用“表型驅(qū)動”分層策略，中重度患者不再同質(zhì)化用藥，突眼/復(fù)視主導(dǎo)型TED患者一線治療方案可選替妥尤單抗，炎癥型TED患者仍以糖皮質(zhì)激素為一線治療方案[6]。

生物制劑憑借良好的療效與安全性，正成為TED治療的“新寵”。近年來涌現(xiàn)的替妥尤單抗、托珠單抗、利妥昔單抗在中重度活動性TED患者中表現(xiàn)不俗，尤其是替妥尤單抗，在包括Ⅱ期、OPTIC研究、OPTIC-X研究、長期隨訪研究、OPTIC-J/Ⅲ期在內(nèi)的多項研究中驗證了其用于中重度活動性TED患者療效顯著且持久，能夠顯著改善中重度活動性TED患者的突眼度、眼部炎癥、復(fù)視[8,9,13-16]。同時，替妥尤單抗對慢性/低活動性TED患者、合并甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變（DON）患者同樣有效。一項美國多中心RCT研究[17]發(fā)現(xiàn)，對于慢性/低活動性TED患者，替妥尤單抗治療24周，能夠顯著改善患者的突眼程度、突眼應(yīng)答率和視功能。另一項研究中證實還可顯著改善TED合并DON患者的病情[18]。

發(fā)言最后，沈潔教授認為TED規(guī)范化、精準化診療任重道遠：需推動疾病識別前移，在Graves病管理中主動篩查TED，警惕“低CAS、隱匿進展型”患者；升級評估體系，結(jié)合突眼度、復(fù)視、影像學(xué)及MRI/AI量化指標，綜合判斷疾病活動性、嚴重度與DON風(fēng)險；堅持表型驅(qū)動的分層治療，以替妥尤單抗為代表的IGF-1R抑制劑為突眼/復(fù)視主導(dǎo)型患者提供新的治療選擇；同時規(guī)范生物制劑應(yīng)用下的長期安全管理，做好血糖、聽力、血脂、感染等不良反應(yīng)監(jiān)測與患者隨訪，以全程規(guī)范化診療助力中國TED患者改善眼部結(jié)局、提升生活質(zhì)量。

病例實踐：個體化應(yīng)用驗證替妥尤單抗療效

圖5 龍健教授作匯報

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院龍健教授以《病例解析甲狀腺眼病的治療藥物選擇》為題，結(jié)合兩例極重度TED真實病例，具象化不同病情下的藥物選擇思路，為臨床實踐提供直觀參考。

病例1為67歲極重度活動期TED患者，確診甲亢18個月，8個月前出現(xiàn)突眼、視力驟降，注射激素后癥狀加重，視力降至右眼0.3、左眼0.2，伴視神經(jīng)傳導(dǎo)異常。初期予激素治療無效，行眼眶減壓術(shù)后病情仍進展，左眼視力降至0.2、右眼僅0.05。啟動替妥尤單抗治療后，左眼視力回升至0.8，炎癥顯著緩解，驗證了替妥尤單抗對極重度活動期TED患者的顯著獲益。

病例2為59歲極重度TED合并粘液性水腫患者，雙眼突眼達25mm、28mm，伴視野缺損，12次激素沖擊后突眼反彈、水腫無改善。改用替妥尤單抗4次后，突眼降至19mm、20mm，雙眼視力恢復(fù)至1.0，粘液性水腫同步緩解，驗證了替妥尤單抗對合并重癥及激素依賴患者的臨床價值。

龍健教授總結(jié)道，替妥尤單抗是中重度、極重度TED患者的優(yōu)選方案，尤其適用于激素?zé)o效、慢性低活動期、合并重癥患者。臨床需結(jié)合年齡、病情、經(jīng)濟條件制定個體化方案，兼顧療效、安全性與可及性。

結(jié)語

本次TED專場以“直擊致病核心、靶向賦能診療”為核心，從理念革新、規(guī)范診治、病例實踐三維度，呈現(xiàn)了TED診療邁入以眼部結(jié)局為導(dǎo)向、靶向精準干預(yù)的個體化新時代的蛻變。而替妥尤單抗作為突破性靶向藥物，憑借逆轉(zhuǎn)突眼、緩解復(fù)視、控制炎癥、保護視力的多重療效，重塑了TED治療格局，大幅減少了患者的手術(shù)創(chuàng)傷與治療負擔(dān)。

站在新的發(fā)展節(jié)點，TED診療仍需持續(xù)深耕。其一，完善中國人群的診療指南，針對“低CAS、隱匿進展型”重癥患者建立早期篩查與干預(yù)標準；其二，推動靶向藥物多元化，進一步提升治療便利性與療效；其三，加強多學(xué)科協(xié)作，內(nèi)分泌科、眼科、影像科聯(lián)合，實現(xiàn)疾病早期識別、精準評估、個體化治療；其四，規(guī)范長期管理，建立血糖、聽力、感染風(fēng)險監(jiān)測體系，保障靶向藥物長期使用的安全性。

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