肺動脈高壓是一類以肺動脈壓力 進行性 升高 和 肺血管重構為特征的 嚴重 心肺血管疾病， 起病隱匿但致死性高， 最終可導致右心衰竭，嚴重威脅患者生命。缺氧是多種肺動脈高壓發生發展的重要誘因之一，但缺氧狀態下肺血管平滑肌細胞如何被持續激活、 進而促進 血管重構，其核心分子機制仍有待闡明。深入解析缺氧誘導肺動脈高壓進展的調控網絡，對于發現新的診療靶點、改善患者預后具有重要意義。

近日 ， 復旦大學基礎醫學院孟丹教授團隊聯合 美國加州大學John Y-J.Shyy教授團隊 在Circulation雜志在線發表題為Hypoxia Upregulation of BACH1 Aggravates Pulmonary Hypertension Through TGFBR2/SMAD Pathways的研究論文 。該研究發現，轉錄因子BACH1在缺氧條件下表達顯著上調，并通過激活TGFBR2/SMAD信號通路，促進肺動脈平滑肌細胞表型轉換及肺血管重構，從而加速肺動脈高壓疾病的進展，提示BACH1是肺動脈高壓治療的潛在新靶點。

轉錄因子 BACH1 （ BTB and CNC homology 1 ） 參與氧化應激、細胞周期 調控 、血紅素穩態、腫瘤轉移及免疫調控等多種生物過程。課題組前期研究已證實， 血管 內皮細胞 BACH1 缺失 或 BACH1 小分子抑制劑 可促進缺血 后 血管新生， 內皮 BACH1 缺失 對 血管 炎癥和動脈粥樣硬化具有保護作用 （ Circulation Research 2015, 2022 ； Molecular Therapy 2025 ） ； 血管平滑肌細胞 BACH1 缺失可減少血管損傷后的小鼠新生內膜形成 （ Nucleic Acids Res. 2023 ） 。 然而， BACH1 在肺動脈高壓尤其是肺動脈平滑肌細胞中的作用及其上游 / 下游調控機制尚不清楚。研究團隊 首先 結合 特發性肺動脈高壓病人 （ IPAH ） 樣本 和 肺動脈高壓動物模型發現， BACH1 在 肺動脈高壓 患者 及動物的 肺組織中明顯升高，且主要富集于肺動脈平滑肌細胞中。

研究團隊 對缺氧條件下 BACH1 表達上調的分子機制進行探究，發現 BACH1 是脯氨酸羥化酶 PHD2 的底物，并且與 E3 泛素連接酶 VHL 存在結合。缺氧條件下， PHD2 介 導的 BACH1 羥基化修飾減少，導致 BACH1 與 VHL 的結合減弱，從而 抑制泛素 - 蛋白酶 體途徑 對 BACH1 的降解作用，增強 BACH1 的蛋白穩定性，并最終引起 肺動脈平滑肌 細胞 中 BACH1 蛋白含量增多。以上研究結果揭示了 BACH1 通過氧濃度 -PHD2 信號 軸實現 蛋白穩態調控的新機制。

為明確 BACH 1 的功能，研究人員 發現 Bach1 缺失可顯著減輕 肺動脈高壓小鼠的 右心室收縮壓升高、右心室肥厚和肺動脈重構，改善肺血流動力學指標， 以及減輕缺氧刺激造成的肺血管損傷。這些結果 提示 BACH1 在 肺動脈高壓 發生發展中具有促進作用。 小鼠肺組織 單核 RNA 測序分析進一步顯示， 平滑肌特異性 Bach1 敲除后，平滑肌細胞中 SMAD3 轉錄因子活性 明顯減弱， SMAD3 是 TGF- β 通路 的經典下游轉錄因子 。機制研究顯示， BACH1 可直接結合 TGF- β 受體 TGFBR2 啟動子區域并促進其轉錄激活，從而上調 TGFBR2 表達并增強下游 SMAD 信號轉導 及細胞外基質基因的表達 。 動物體內驗證發現， TGFBR2 抑制劑處理可以緩解血管平滑肌 Bach1 基因過表達對小鼠肺動脈高壓表型的促進作用。

綜上，該研究系統闡明了“缺氧 -BACH1-TGFBR2/SMAD ”信號軸在肺動脈高壓中的關鍵作用，揭示了 BACH1 作為缺氧應答轉錄因子，通過轉錄激活 TGFBR2 / SMAD 信號，促進 肺動脈高壓 疾病的 進展。這一發現不僅深化了對肺動脈高壓發病機制的認識，也為開發針對 BACH1 的新型治療策略提供了潛在靶點。

圖 ： 缺氧條件下 BACH1 表達上調并通過激活 TGFBR2/SMAD 通路加重肺動脈高壓的機制模式圖

復旦大學基礎醫學院孟丹教授、 王新紅副教授 ， 美國加州大學 圣地亞哥分校 John Y-J. Shyy 教授 為論文的共同通訊作者，復旦大學基礎醫學院博士生 侯燕楠 、 李沁函、 美國加州大學 圣地亞哥分校 魏同佑 （ Wade ）研究員 、 復旦大學基礎醫學院博士生 林瀟可及 郭階雨博士后為論文的共同第一作者，復旦大學為第一作者單位。該 研究還得 到 了 同濟大學附屬上海市肺科醫院袁平 教授 、揚州大學附屬醫院沈慧 主任醫師 、 復旦大學附屬中山醫院 徐晨 副 主任醫師 和 吳劍 副 研究員 以及 奧地利格拉茨醫科大學 Elena Osto 教授的大力支持。

原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073606

制版人：十一

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