實體瘤的免疫治療長期面臨一個核心困境：T細(xì)胞“進(jìn)不去、活不了、打不動”。一個核心原因在于腫瘤構(gòu)建了一個高度抑制的免疫微環(huán)境（TME），如同堅固的免疫堡壘，導(dǎo)致 CAR-T 等過繼性細(xì)胞療法在實體瘤中療效受限。同時，單一免疫調(diào)控手段往往難以奏效，如何系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)并組合能夠重塑 TME 的關(guān)鍵分子信號，是當(dāng)前免疫治療的重要挑戰(zhàn)。

近日，耶魯大學(xué)SidiChen（陳斯迪）團(tuán)隊與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川團(tuán)隊合作，在Cancer Discovery發(fā)表了題為Rational design of immune gene therapy combinations via in vivo CRISPR activation screen of tumor microenvironment modulators的研究論文。該研究提出一種全新的策略：通過in vivo CRISPR激活篩選，從頭設(shè)計并優(yōu)化免疫基因組合療法，通過重塑腫瘤微環(huán)境顯著提升細(xì)胞治療在實體瘤及轉(zhuǎn)移灶中的療效。

研究團(tuán)隊圍繞免疫應(yīng)答的四個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：抗原遞呈（Antigen presentation）、T 細(xì)胞增殖（Proliferation）、共刺激（Co-stimulation）和遷移（Migration），構(gòu)建了包含36個核心免疫調(diào)節(jié)基因的APCM基因庫，并在肺轉(zhuǎn)移模型中展開體內(nèi)CRISPR激活篩選。通過評估不同基因激活后的腫瘤清除能力，初步鎖定包括 CD80、4-1BBL、IFNG 在內(nèi)的 6 個核心候選因子（CLCG4I）。在此基礎(chǔ)上，研究人員通過“減一法”（minus-one）進(jìn)一步優(yōu)化組合，最終鎖定三個基因核心組合： 4-1BBL + IFNG + IL12B（簡稱4II）。該組合通過 AAV 載體進(jìn)行原位遞送后，展現(xiàn)出顯著增的免疫重編程能力：增強抗原遞呈能力、上調(diào) Cxcr3、Ccr5 等趨化因子受體并促進(jìn)T 細(xì)胞浸潤、提高效應(yīng)T細(xì)胞的存活與殺傷功能，實現(xiàn)從進(jìn)入到發(fā)揮功能的全鏈條增強。在包括黑色素瘤、乳腺癌及結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移等多種腫瘤模型中，4II 預(yù)處理顯著抑制腫瘤生長、增強CAR-T和TCR-T的抗腫瘤效果。

通過整合臨床過繼性T細(xì)胞治療和免疫檢查點阻斷（ICB）治療隊列的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的 4II 基因特征與治療響應(yīng)顯著正相關(guān) 。這一結(jié)果不僅驗證了 4II 療法的轉(zhuǎn)化價值，也提示其有望作為免疫治療響應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

本研究建立了一個“從篩選直接指導(dǎo)治療設(shè)計（Screen-to-Therapy）”研究框架，不僅為開發(fā)新一代免疫基因療法開辟了新路徑，更展示了聯(lián)合療法在解決實體瘤及遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移灶中的巨大潛力 。

本研究由耶魯大學(xué)陳斯迪課題組與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王廣川團(tuán)隊合作完成。陳斯迪教授和王廣川研究員為該論文的通訊作者，博士后張飛飛（于2026年加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院/上海市免疫學(xué)研究所，擔(dān)任研究員、獨立PI），董傳鵬，辛珊和MD/PhD學(xué)生Ryan Chow為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0545

制版人：十一

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