肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，其發生發展是環境暴露與遺傳因素共同作用的復雜結果，其中遺傳易感性在疾病進程中發揮著不可忽視的作用。全基因組關聯研究（GWAS）為解析肺癌遺傳基礎提供了強有力工具，但現有研究仍存在若干局限性：第一，不同人群的肺癌遺傳背景存在顯著異質性，我國與歐美人群肺癌遺傳結構的差異尚未完全明確；第二，目前已構建的肺癌多基因風險評分（PRS）多基于種族特異性顯著位點構建，其跨人群推廣應用能力有限；第三，胚系遺傳變異作為個體與生俱來的遺傳背景，其如何與腫瘤發生過程中積累的體細胞突變相互作用仍不清楚。

近日，南京醫科大學公共衛生學院馬紅霞教授/沈洪兵院士團隊與北京大學李立明教授團隊合作，在Genome Medicine雜志發表題為Genome-wide meta-analysis across East Asian and European populations provides insights into the molecular basis of lung cancer 的文章。該研究整合東亞和歐洲人群大規模肺癌基因組學數據，系統解析肺癌遺傳易感性的共享與種族差異特征，進一步構建了跨種族PRS-CSx評分，并在不同人群隊列中驗證其風險分層能力與增益效能。同時，通過整合分析，篩選出多個潛在功能變異和肺癌易感基因，揭示了MPHOSPH6遺傳變異影響肺癌發生風險的新機制。此外，還構建了端粒長度、肺上皮細胞增殖、DNA損傷修復和吸煙成癮四類通路PRS，并闡述了胚系遺傳變異與肺癌體細胞突變之間的聯系。

研究人員開展了一項整合東亞和歐洲人群的大規模肺癌跨種族GWAS薈萃研究，共納入53,650例肺癌病例和486,210名對照。研究共鑒定出36個肺癌及其主要病理亞型的獨立顯著風險位點，其中位于16q23.3區域的rs2967352（MPHOSPH6）為肺腺癌新發現易感位點。分析顯示，超半數的獨立信號在兩種族間存在效應異質性：吸煙行為相關位點在歐洲人群中效應更強，而東亞特異位點則更多與肺上皮細胞生物學功能相關；遺傳相關性分析進一步驗證了歐洲人群肺癌遺傳風險與吸煙行為的關聯更顯著。上述結果系統闡明了肺癌遺傳易感性的跨種族共性與差異，為解析不同種族人群肺癌發生機制提供了關鍵遺傳學依據。

為評估跨種族遺傳信息在肺癌風險預測中的應用價值，研究團隊進一步構建并比較了多種肺癌PRS模型：在英國生物銀行（UKB）隊列中，歐洲種族特異性PRS-CS模型預測效能最優（AUC=71.49%）；而在中國慢性病前瞻性隊列（CKB）中，跨種族PRS-CSx表現最佳（AUC=74.61%），提示整合跨種族遺傳信息可給GWAS數據積累較少的東亞人群帶來更優的風險分層增益。與既往已發表的肺癌PRS相比（歐洲為PRS-128，東亞為PRS-19），PRS-CSx在兩個隊列中均顯示出更好的風險分層能力，并帶來正向重分類改善，證實其在真實人群肺癌風險分層中具有明確的應用價值和增益效果。

為明確GWAS識別的風險位點對應的功能基因與作用通路，研究團隊隨后對36個獨立顯著信號的周圍區域開展跨種族精細定位（SuSiEx），共鑒定出928個潛在因果變異，其中包含9個錯義突變。進一步整合GTEx和南京醫科大學肺組織eQTL數據，共鑒定出88個肺組織表達調控候選基因，其中23個獲得兩個數據庫的共同支持。研究同時發現，CHRNA4、PSMA4等歐美人群特異的易感基因在腦組織中的表達，與肺癌、吸煙相關GWAS信號存在多重共定位證據，提示部分肺癌風險位點可能通過影響神經系統中的尼古丁依賴行為，間接影響肺癌風險。最終，本研究共鑒定出101個候選肺癌易感基因，通路富集顯示肺癌遺傳易感性可以歸于端粒長度、上皮細胞增值、DNA損傷應答和吸煙成癮四大類功能通路。

此外，為探究胚系遺傳與肺癌體細胞突變的關系，研究團隊基于上述四類功能通路分別構建通路特異性PRS，并在TCGA和南京肺癌隊列中探討其與肺癌體細胞突變、患者預后的關系。研究發現：吸煙相關PRS在歐洲肺癌患者中顯著高于東亞人群，且與更高的腫瘤突變負荷、煙草相關突變特征SBS4顯著相關；東亞人群則有更高的上皮細胞增殖相關PRS，且與更高的EGFR突變率高度相關，這為東亞人群EGFR突變肺腺癌占比更高的流行病學特征提供了新的遺傳學解釋。預后分析顯示，端粒長度相關PRS較高的患者預后更好，而上皮細胞相關PRS較高的患者預后較差。

針對新發現的16q23.3區域，研究人員發現該區域標簽SNP存在兩個高度連鎖的變異，二者可能通過不同機制共同調控MPHOSPH6。其中，rs2967363位于基因啟動子區域，功能實驗表明其可調控MPHOSPH6的表達水平；而rs2303262為錯義突變（p.Arg8Lys），可導致MPHOSPH6蛋白第8位氨基酸由精氨酸變為賴氨酸，rs2303262-T對應的R8K變體可降低MPHOSPH6蛋白穩定性。進一步功能驗證顯示，敲低MPHOSPH6可抑制肺癌細胞增殖、克隆形成與遷移能力；此外，敲低MPHOSPH6還會縮短端粒長度，并降低TRF2、POT1等端粒相關基因表達，提示MPHOSPH6可能通過維持端粒穩定性影響肺癌發生發展。

綜上，本研究通過跨種族GWAS薈萃分析，系統解析了東亞與歐洲人群肺癌遺傳易感性的共享特征與人群差異，構建并驗證了具備跨人群應用潛力的多基因風險評分PRS-CSx；進一步結合精細定位、eQTL分析、功能實驗與通路PRS等多維度研究，揭示了MPHOSPH6功能變異影響肺癌發生風險的新機制，并系統闡明了胚系遺傳變異與肺癌體細胞突變的內在聯系。

南京醫科大學公共衛生學院沈洪兵院士、馬紅霞教授和北京大學公共衛生學院李立明教授為本論文共同通訊作者。南京醫科大學公共衛生學院朱猛副教授、博士研究生張曹辰、北京大學公共衛生學院韓雨廷副研究員和南醫大博士研究生金晨為共同第一作者。該研究得到了國際肺癌研究聯盟Christopher I Amos教授等的大力支持。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-026-01666-2

制版人：十一

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