【寫在前面】：本期推薦的是由廣州醫科大學研究團隊近期發表于《Journal of Ethnopharmacology》（民族藥理學領域權威期刊）的一項研究。該研究首次通過現代藥理學方法系統闡釋了經典古方“養精種玉湯”治療多囊卵巢綜合征的科學內涵。研究首次明確，該方可通過多器官協同調控鐵死亡——即在肝臟、卵巢和子宮中差異化地抑制促鐵死亡基因、激活核心保護因子GPX4——來系統性地改善PCOS的代謝異常（如體重、胰島素抵抗）和生殖障礙（如動情周期、卵巢形態）。這一發現不僅揭示了PCOS病理機制中器官特異性鐵死亡的新圖景，也為中藥復方通過整體調節治療復雜婦科內分泌疾病提供了兼具傳統智慧與現代分子依據的新策略。

【題目及作者信息】

Yangjing Zhongyu decoction ameliorates polycystic ovary syndrome via multi-organ ferroptosis inhibition: A mechanistic study

民族藥理相關性

養精種玉湯（YZD）是一種傳統中藥復方，在治療多囊卵巢綜合征（PCOS）方面顯示出前景，但其作用機制尚不清楚。鐵死亡已被確定為PCOS的一個潛在致病因素。

目的

確定YZD通過調節多器官鐵死亡對PCOS的改善作用。

方法

采用二氫睪酮（DHT）誘導的PCOS小鼠，分別給予低、中、高劑量的YZD治療。我們評估了代謝（體重、葡萄糖耐量、肝臟脂肪變性）和生殖（動情周期、激素、組織學）參數。分析了肝臟、卵巢和子宮中的鐵死亡標志物及相關基因。

結果

YZD顯著改善了代謝功能障礙（降低體重、改善葡萄糖耐量）和生殖異常（恢復動情周期、使卵巢形態正常化）。從機制上講，YZD在所有組織中均顯示出一致地上調谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），并在肝臟和子宮組織中下調4-羥基壬烯醛（4HNE）。對鐵代謝和線粒體功能的影響顯示出組織特異性模式。在肝組織中，YZD下調了促鐵死亡基因（Slc1a5、Gls2、Cs、Tfr和Ireb2）和Slc7a11，并上調了保護性因子（Fh1、Ftl1、Fpn1和Ho1）。卵巢組織表現出Slc1a5、Tfr、Ireb2和Fpn1的下調，以及Gclc、Gss和Ftl1的上調。在子宮中，YZD治療降低了Slc1a5、Cs和Ireb2的表達，并增加了Slc7a11和Gss的表達。

結論

YZD主要通過激活GPX4和調節鐵穩態，抑制多器官鐵死亡來改善PCOS，從而支持其作為PCOS天然治療藥物的潛力。

【機制圖】

【前言】

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種常見的生殖內分泌疾病，影響全球11%-13%的女性，根據鹿特丹標準（需要至少滿足以下兩項：高雄激素血癥、排卵功能障礙或多囊卵巢）進行診斷。高雄激素血癥會導致PCOS的生殖和代謝紊亂，并可能促進胰島素抵抗，共同推動疾病進展。肥胖、胰島素抵抗、高雄激素血癥和慢性炎癥會加劇PCOS的代謝功能障礙，包括肝病如非酒精性脂肪性肝病。生殖結局包括月經不調、不孕、子宮內膜功能障礙和癌癥風險增加。雖然胰島素抵抗、高雄激素血癥和炎癥被認為是核心的病理生理組成部分，但它們下游的細胞機制仍未明確。因此，闡明直接導致組織功能障礙的機制對于開發新的疾病修飾療法至關重要。

目前的PCOS管理依賴于生活方式干預和藥物治療，如口服避孕藥、抗雄激素藥物、胰島素增敏劑和誘導排卵藥物。然而，這些方法療效有限，不能針對根本原因，并且經常引起不良反應，因此突顯了對更安全、更全面的治療替代方案的需求。中醫作為治療PCOS的一種有前景的多靶點方法出現。養精種玉湯（YZD）是來自《傅青主女科》的經典婦科方劑，含有熟地黃、白芍、當歸和山茱萸，是一種在治療不孕癥方面顯示出特別前景的天然草藥。臨床研究表明，YZD能有效調節不孕癥患者的激素水平，促進排卵，增強子宮內膜容受性，從而改善妊娠結局。YZD在治療PCOS相關不孕癥方面顯示出顯著療效，它能糾正下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，改善性激素水平和卵巢血流動力學，并提高排卵率。此外，YZD促進子宮內膜分化，增加子宮內膜厚度，并增強子宮內膜容受性，共同改善PCOS患者的臨床妊娠結局。體外研究表明，YZD通過改善線粒體功能、促進雌二醇合成和調節能量代謝來保護卵巢顆粒細胞并促進卵泡發育。體內研究表明，YZD通過調節線粒體生物發生和代謝途徑，恢復PCOS大鼠的性激素平衡和卵巢功能。此外，YZD可能通過調節磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路促進血管生成和子宮內膜修復，從而減輕PCOS樣大鼠的薄型子宮內膜并恢復子宮功能，提示了治療PCOS的潛在機制。然而，YZD在PCOS治療中的治療機制仍有待完全闡明。

鐵死亡是一種由脂質過氧化驅動的鐵依賴性調節性細胞死亡形式，可能導致PCOS的發病機制。多組學研究表明，由于PCOS子宮內膜中谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）缺乏導致的谷胱甘肽代謝紊亂和鐵死亡過度激活，是PCOS子宮內膜長期增殖期的直接后果。同時，對多個基因表達綜合庫數據集的分析表明，PCOS中鐵死亡相關基因存在差異表達。最近的證據表明，鐵代謝失調和鐵死亡會損害顆粒細胞功能，擾亂卵泡發育，并損害子宮容受性，所有這些都導致著床失敗和早期妊娠丟失。在PCOS患者和動物模型中已發現組織特異性鐵死亡，影響肝臟、卵巢顆粒細胞和子宮內膜。這些鐵死亡事件與PCOS的特征相關，包括高雄激素血癥、代謝紊亂（如肝臟脂肪變性和胰島素抵抗）和生殖異常（如無排卵和子宮內膜功能障礙）。鐵死亡通過氧化型花生四烯酸介導的脂氧合酶活化和免疫原性損傷相關分子模式進一步促進炎癥，從而加劇PCOS的病理，如激素紊亂和卵巢功能障礙。因此，鐵死亡作為將胰島素抵抗、代謝紊亂和炎癥轉化為PCOS組織損傷的近端介質。因此，抑制鐵死亡可能提供一種有前景的治療策略，可能通過解決細胞損傷的核心機制，克服當前對癥治療如胰島素增敏劑和抗雄激素藥物的局限性。

網絡藥理學和分子對接分析表明，YZD治療PCOS所富集的通路涉及鐵死亡相關的PPAR信號通路。此外，YZD的草藥成分已顯示出調節鐵死亡的活性。例如，來自生地黃的梓醇苷A通過調節溶質載體家族7成員11（SLC7A11）/GPX4軸，減輕腦缺血中鐵死亡介導的認知障礙。來自白芍的芍藥苷增強GPX4活性并減少丙二醛積累，從而改善神經功能結局。來自當歸的當歸多糖抑制GPX4表達并逆轉卵巢癌細胞的順鉑耐藥性，而來自山茱萸的馬錢苷降低鐵水平并上調GPX4，從而在帕金森病模型中保護多巴胺能神經元。總之，這些發現表明中藥復方YZD及其組成草藥表現出調節鐵死亡的特性。盡管如此，這種調節改善PCOS病理特征的確切分子機制仍需進一步深入研究。在此基礎上，我們假設YZD也通過靶向鐵死亡通路改善PCOS的生殖和代謝功能障礙。本研究利用二氫睪酮（DHT）誘導的高雄激素血癥小鼠模型，該模型也表現出胰島素抵抗，作為模擬PCOS病理特征和研究其潛在機制的經典模型。我們的研究表明，YZD通過在肝臟、卵巢和子宮組織中對鐵死亡標志物進行組織特異性的雙向調節，從而改善PCOS相關的代謝和生殖功能障礙。

【結果部分】

1.UPLC-Q-Orbitrap-MS/MS分析在YZD中鑒定出多種化合物

2. YZD 改善了 DHT 誘導的 PCOS 小鼠的代謝功能

3.YZD 改善 DHT 誘導的 PCOS 小鼠生殖功能

4. YZD 減輕 DHT 誘導 PCOS 小鼠肝臟鐵死亡。

5.YZD 降低了 DHT 誘導的 PCOS 小鼠卵巢中的鐵死亡

6.YZD 減輕了 DHT 誘導的 PCOS 小鼠子宮鐵死亡

【結論】

YZD通過多器官鐵死亡抑制，改善PCOS相關的代謝和生殖功能障礙，主要通過激活GPX4通路（經典的鐵死亡調節）以及調節鐵穩態來實現，這可能恢復線粒體功能。這種協同作用特異性地減少了肝臟（通過改善代謝參數）、卵巢（通過保護卵泡發育）和子宮（通過增強子宮內膜功能）中的鐵死亡損傷。

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