文 | 菠蘿

如果有人問你，最可怕的癌癥是什么？

你腦子里蹦出來的第一個名字，大概率是胰腺癌。

很多患者從確診到離開，也就幾個月，五年生存率長期在 10% 左右徘徊。胰腺癌能用的藥一只手數得過來，而且效果都相當有限。

但就在正在舉辦的ASCO 2026年會上，來自一家叫Revolution Medicines的美國公司公布了一項震撼整個腫瘤學界的結果。他們的一款口服靶向藥Daraxonrasib（代號RMC-6236），在針對晚期胰腺癌的三期臨床試驗中，把患者的生存期幾乎翻了一倍。

如果說今年ASCO年會要評選最具有0到1革命性的研究成果，我投票給這個！

今天咱們就來聊聊，胰腺癌為什么難，這款新藥是什么原理？科學家如何把一件"不可能的事"變成了現實。

胰腺癌的難點

要說清楚這件事，得先理解胰腺癌到底難在哪兒。

治療胰腺癌，至少有三大難點。

第一個難點，是發現得太晚。胰腺躲在咱們腹腔最深處，前面是胃，后面是脊柱，旁邊是大血管。早期腫瘤基本沒有任何感覺，等到出現腹痛、黃疸、消瘦這些癥狀的時候，多數已經擴散了。能夠手術切除的患者，不到20%。

第二個難點，是能用的藥少得可憐。胰腺癌對絕大多數化療藥和靶向藥都不敏感。為什么？因為胰腺癌細胞外面裹著一層極其致密的纖維一樣的組織。這層東西像一個密不透風的盔甲，很多藥物打進去，根本就碰不到癌細胞。

第三個難點，也是最根本的困難，出在一個叫KRAS的基因上。超過 90% 的胰腺癌患者，腫瘤里都帶著KRAS突變。你也可以說，胰腺癌本質上就是一種KRAS突變驅動的疾病。如果你想真正打敗胰腺癌，就必須搞定KRAS。

KRAS是人類癌癥里突變頻率最高的基因之一。不止是胰腺癌90%，還有結直腸癌50%，肺癌30%。全世界所有癌癥患者中，近30%都攜帶KRAS突變，也就是一年300萬！這是一個巨大的數字。

但KRAS，連同它那兩個同樣會在腫瘤中突變、但比例稍低的兄弟基因——NRAS和HRAS，這個被稱為“不可成藥”的RAS三人組，讓科學家絕望了整整四十年。

什么叫不可成藥？

就是你知道這個東西是壞的，但你沒法設計藥物。主要的原因是KRAS這些蛋白表面又光又滑，沒有一個明顯的凹槽讓小分子藥物可以嵌進去，抑制活性。

所以從 1980 年代 RAS 被發現以來，四十年間，無數藥企投入了數十億美元的研發經費，試圖攻克這個靶點，幾乎全部以失敗告終。

但科學家一直沒有放棄嘗試。真正轉機出現在 2021 年，經過多年努力，安進公司的索托拉西布終于獲批上市，它是KRAS的靶向藥，雖然只對特殊的G12C突變有效，但依然是個歷史性的突破，因為它證明了RAS是可以成藥的！

KRAS G12C的靶向藥對肺癌很有意義，因為這種突變在肺癌里占到10%以上，但對胰腺癌卻沒什么用，因為胰腺癌里G12C突變只占1%~2%。這里的主要突變是KRAS G12D和G12V。這個歷史性突破，跟胰腺癌患者關系很小。

胰腺癌需要的，是一個能同時對付多種KRAS突變的泛KRAS靶向藥！

現在，經過很多年的努力，Daraxonrasib終于出現了。

萬能鑰匙

Daraxonrasib跟之前上市的KRAS G12C靶向藥相比，有兩個根本性的不同。

第一個差異是覆蓋范圍。索托拉西布這類靶向藥只認KRAS G12C這一種突變，就像一把只能開一個特定鎖孔的鑰匙。但Daraxonrasib是泛RAS抑制劑，它能覆蓋 G12D、G12V、G12R、G12C 等多種KRAS突變，幾乎包含了胰腺癌中所有常見的突變類型。

索托拉西布是一把鑰匙，Daraxonrasib是一把萬能鑰匙，能開好幾種鎖。

第二個差異是抑制方式。RAS蛋白在細胞里有“開機”和“關機”兩種模式。正常細胞里它基本是關機狀態，不起作用，但當細胞快速生長的時候，比如癌細胞里面，很多就會進入“開機”模式。

索托拉西布主要抑制"關機"狀態的RAS蛋白，也就是在蛋白不活躍的時候把它鎖住，不讓它活躍，但對于癌細胞里面大量“開機”的RAS蛋白，效果就不夠好了。Daraxonrasib很不一樣，它是直接抑制“開機”狀態的RAS，在它最活躍的時候把它按死。

以前的藥是在敵人睡覺的時候搞偷襲，這個新藥是在敵人還端著槍的時候沖上去把他撲倒！

原理說完了，還是看看數據。2024年先公布了臨床1/2期結果，當時127名之前已經接受過化療的晚期胰腺癌患者中，用了這個靶向藥后，中位總生存期達到14.5 個月，一下子讓人很振奮。

大家可能對這些數字沒有概念，對比一下，當時這樣的二線患者用化療，中位總生存期也就6個月左右。

而這次公布的三期臨床數據，通過一項全球多中心的隨機對照試驗，頭對頭地跟標準化療進行了比較。結果再次證明，新藥確實帶來了"前所未有的總生存期改善"。

中位總生存期（OS）從6.7個月提升至13.2個月，接近翻倍，死亡風險降低60%。

大家看看下面這個生存曲線，多么大的差異！

大家要記住，這是胰腺癌的二線治療，全是先用了化療已經耐藥的患者。

以前，我們覺得胰腺癌的藥如果能延長一個月生存就謝天謝地了，這次增加的幅度是歷史未見過的。難怪現場匯報后，很多人起立鼓掌。

它確實是胰腺癌治療史上的一個里程碑。

繼續努力

如果你以為這個藥的故事到胰腺癌就結束了，那就太小看它了。

理論上，這個藥對各種KRAS突變腫瘤都適合，甚至還可能包括NRAS和HRAS突變患者。這占了所有腫瘤的30%。現在這個藥正在被多項三期臨床試驗同步測試，包括肺癌，結直腸癌，還有把它用于胰腺癌一線治療，等等。

這還只是開始，因為大多數癌癥類型中，都有一部分是RAS突變的，我們一定會看到更多臨床研究出現。

當然，Daraxonrasib的出現，并不是宣告RAS靶向藥開發就結束了。

作為科研工作者，我們會覺得還有很多改進空間，比如這個藥的副作用主要是皮疹和消化道反應，雖然多數是可控的，但也導致30%左右患者需要降低劑量。我們能不能開發同樣有效，但更安全的RAS靶向藥？

另外，耐藥問題也遲早會出現，所以未來聯合用藥將是不可避免的方向。在一些肺癌患者的早期研究中，Daraxonrasib+PD1免疫療法已經開始看到曙光了。

Daraxonrasib打開了一扇塵封很久的大門，它和后續更多RAS靶向藥的名字，一定會成為癌癥藥物教科書里濃墨重彩的一章。

致敬科學，致敬生命！

*本文旨在科普癌癥新藥背后的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考文獻：

1.Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med, 2026.

2.Daraxonrasib in previously treated metastatic RAS-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. N Engl J Med, 2026.

3.Updated Phase 1/2 data for RMC-6236 monotherapy in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. AACR Annual Meeting, 2025.

4.RASolute 302 Phase 3 topline results: daraxonrasib in previously treated metastatic PDAC. Revolution Medicines Press Release, April 2026.

5.KRAS G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med, 2020.

6.Projecting cancer incidence and deaths to 2035: the RAS mutation burden. Nat Rev Clin Oncol, 2024.