精子發生是哺乳動物生殖系統中最為復雜、最為精密的細胞分化過程之一，從精原干細胞（ SSCs ）到成熟精子的連續轉變，依賴于精確協調的轉錄與轉錄后調控網絡。其中， RNA 剪接作為基因表達調控的核心環節，其保真度直接決定生殖細胞命運。哺乳動物細胞內存在兩套剪接體系統：主剪接體由 U1 、 U2 、 U4/U6/U5 等小核核糖核蛋白（ snRNP ）組成，負責處理絕大多數內含子；次剪接體則由 U11 、 U12 、 U4atac/U6atac/U5 組成，專門處理約占 0.5% 的 AU-AC 型稀有內含子。 snRNP 由 snRNA 與相關蛋白組合而成，其裝配質量與功能完整性是剪接體保真度的根本保障。近年來研究發現， RNU2-2 、 RNU4-2 、 RNU4ATAC 、 RNU12 等 snRNA 基因突變可引發一系列嚴重的神經發 育疾病，而 USB1 、 LARP7 介 導的 U6 snRNA 修飾異常也與基因組不穩定和無精癥密切相關，凸顯 snRNA 修飾在維持組織穩態中的關鍵地位。

在 RNA 表觀 轉錄組 與剪接體生物學交叉領域， LSM 蛋白家族的功能解析已成為前沿熱點。 LSM 家族包含兩個高度 保守的七聚復合物 ： LSM1-7 參與細胞質 mRNA 的脫帽降解，而 LSM2-8 則在 Cajal 小體內特異性結合 U6 snRNA 的 3′ 尿苷酸尾，穩定剪接體催化核心。其中 LSM7 作為復合物完整性的關鍵組分，其雙等位變異已被證實可引起人類腦白質病和胚胎致死，提示其在器官發育中的 不可替代性。與此同時， scaRNA 作為一類專門定位于 Cajal 小體的非編碼 RNA ，通過引導 snRNA 的 2′-O- 甲基化（ 2′-O-Me ）和假尿苷化（ Ψ ）修飾，增強 snRNA 的穩定性與催化活性，是 snRNP 成熟過程中不可或缺的表觀 轉錄組調控 因子。然而， LSM7 在生殖系統中的功能與機制完全未知， scaRNA 在生殖細胞發育中的作用亦缺乏系統認識，二者之間是否存在功能 耦聯更是 一片研究空白。

針對 以上 關鍵科學 問題 ，浙江大學 醫學院附屬第四醫院徐鍵、戴興興團隊 ， 聯合浙江大學 動科院蔡杰團隊，浙江大學生研院范衡宇團隊開展系 統性研究工作，相關成果于 2026 年 5 月 21 日正式發表于 Cell Death & Differentiation ，題為： LSM7 coordinates scaRNA -mediated snRNA modification to ensure spliceosome fidelity and spermatogonial stem cell differentiation 。該研究基于條件性基因敲除小鼠模型、多組學聯合解析、多層次體外細胞功能實驗與位點特異性RNA修飾檢測，首次系統揭示LSM7通過Cajal小體內的scaRNA，調控主、次剪接體snRNA的2′-O-Me與Ψ修飾，進而保障剪接體保真度、決定精原干細胞分化命運的完整分子通路，為生殖細胞發育的表觀轉錄組調控研究和不育癥診療提供全新視角與關鍵靶點。

研究團隊首先通過單細胞 轉錄組 分析、 Western blot 與免疫熒光證實， LSM7 在睪丸生殖細胞中 特異性 高表達。功能層面，利用 Stra8-Cre 驅動 Lsm7 在 A 型精原細 胞中特異性敲除，雄性 cKO 小鼠呈現典型 Sertoli -Cell-Only 表型，完全無成熟精子；雌性 cKO 小鼠同樣完全不育，卵母細胞在 P5 時幾乎耗竭，確立 LSM7 在雌、 雄雙方 生殖細胞發育中的核心地位。細胞命運分析顯示， LSM7 缺失導致未分化標志 PLZF? 細胞增多、分化標志 c-KIT? 與減數分裂啟動標志 STRA8? 細胞顯著減少，明確其為 SSC 分化命運決定的關鍵節點。機制層面，對 P4 和 P7 睪丸的 RNA- seq 分析共檢測 到 2,590 和 3,305 個異常剪接事件，其中互斥外顯子（ MXE ）剪接異常占主導，涉及 Sycp2 、 Six6os1 、 Tfdp2 等關鍵基因； IP-MS 與 Co-IP 驗證 LSM7 與 hnRNPL 、 SRSF10 、 PTBP1 等剪接因子直接結合，并與 COILIN 在 Cajal 小體內共定位； RIP- seq 與 FISH 進一步揭示 LSM7 缺失導致 U2 、 U5 、 U6 、 U12 snRNA 水平下降并從細胞核錯誤定位至細胞質。 LSM7 直接結合 scaRNA2 、 scaRNA13 、 scaRNA17 ， RTL-PCR 與 CMC-qPCR 證實其敲除會特異性消除 U2 snRNA 的 Cm 61 （ 2′-O-Me ）、 U12 snRNA 的 Gm 22 （ 2′-O- Me ）以及 U2 snRNA 的 Ψ 54 （假尿苷化）修飾； 敲低對應 scaRNA 同樣導致 U2 、 U12 snRNA 核質錯誤定位，證實這些表觀 轉錄組修飾 是 snRNA 核滯留與功能發揮的關鍵。

該研究系統建立 "LSM7– scaRNA –snRNA 修飾 – 剪接體 – 生殖細胞命運 " 這一完整調控軸，為不育癥的分子診斷與潛在干預提供關鍵靶點框架。研究明確 LSM7 通過兩條途徑協同保障剪接保真度：在核質內直接與 hnRNPL 、 SRSF10 、 PTBP1 等剪接因子互作，參與 pre-mRNA 剪接過程；在 Cajal 小體內維持 U6 snRNA 的穩定 性與核滯留，并作為支架結合 scaRNA2/13/17 ，引導對 U2 和 U12 snRNA 進行位點特異性的 2′-O-Me 和 Ψ 修飾。 LSM7 缺失會導致主、次剪接體功能雙重癱瘓，引發以 MXE 為主的廣泛剪接異常，最終阻斷 SSC 向精原細胞的分化，導致雌、 雄雙方 完全不育。更為重要的是，該研究首次將 Cajal 小體生物學、 scaRNA 介 導的表觀 轉錄組修飾 與剪接體保真度三者整合到生殖細胞發育這一框架中，提出 Cajal 小體可作為生殖系發育的關鍵調控樞紐這一概念。 LSM7 及其互作 scaRNA 、 snRNA 、剪接因子均可作為非梗阻性無精 癥（ NOA ）和卵巢早衰（ POI ）的潛在分子診斷標志物； LSM7 調控網絡中關鍵節點的功能性研究，是生殖生物學與 RNA 表觀 轉錄組 學交叉領域的一項重要進展。

LSM7 在精原細胞分化過程中 的生理和生化功能總結。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01768-9

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。