低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的關鍵危險因素，長期、穩定、可持續地控制LDL-C水平，是ASCVD預防和管理中的核心問題。目前，他 汀 類藥物仍是降脂的一線療法，但部分患者存在 不 耐受或療效不足。以PCSK9為靶點的單克隆抗體（如依 洛尤單 抗、阿利西尤單抗等）和siRNA藥物（如英克司蘭）已在臨床上顯示出明確降脂作用，但仍面臨反復給藥、治療費用較高和長期使用負擔等現實限制。 由此， 能否通過主動免疫誘導機體產生靶向PCSK9的抗體，成為一種值得探索的長期降脂策略。

近日，北京大學肖瑞平團隊在Life Metabolism期刊發表題為Structure-Guided Design of a PCSK9 Epitope Vaccine with Efficacy Against Hyperlipidemia and Atherosclerosis的研究論文。 該研究綜合利用蛋白質數據庫（PDB）中已解析的PCSK9–抗體復合物結構和AlphaFold3預測結構，圍繞PCSK9與抗體的結合界面進行表位篩選，設計了一種PCSK9肽表位疫苗， 并在小鼠、豚鼠和非人靈長類動物中，從免疫原性、安全性、血脂調控和動脈粥樣硬化病變等層面進行了評估 。

PCSK9是一種主要由肝臟分泌的蛋白酶，可與肝細胞表面的LDL受體（LDLR）結合，促進LDLR內吞并進入溶酶體降解，從而削弱肝臟清除循環LDL-C的能力。因此，抑制PCSK9功能可增加細胞表面LDLR水平，促進血液中LDL-C清除。通過計算PCSK9–抗體結合界面中的埋藏表面積（buried surface area, BSA）并分析氫鍵相互作用，研究人員鎖定了三個位于PCSK9蛋白表面、與抗體結合相關的短肽區域，作為潛在B細胞表位候選。序列比對分析顯示，這些表位在包括人、猴和小鼠在內的多個物種中高度保守，為后續在不同動物模型中評估免疫反應提供了基礎。

由于候選表位僅為約10個氨基酸的短肽，單獨作為免疫原時通常難以誘導足夠強的抗體反應。為增強免疫原性，研究團隊采用模塊化設計：將PCSK9 B細胞表位通過柔性 連 接肽與來源于 麻疹病毒的外源T-helper（Th）表位融合，并進一步比較不同佐劑組合。結果顯示，在三種候選疫苗中，PVC3能夠誘導較強的PCSK9特異性IgG反應；CpG聯合鋁佐劑的配方在小鼠中表現最佳。該抗體反應可維持至24周，在豚鼠中也能誘導明確的PCSK9特異性抗體。研究團隊還通過體重、肝腎功能指標、主要臟器組織學和ELISPOT檢測評估 安全性 ，在臨床前動物模型中未觀察到 明顯系統毒性 或由PCSK9表位本身觸發的T細胞 介 導自身免疫信號。

隨后，研究人員在預防性高膽固醇小鼠模型中評估PVC3疫苗的療效。 在預防模型中， 研究人員先給健康小鼠接種疫苗，再通過病毒載體使其過度表達可導致高脂血癥的突變型人PCSK9 （AAV-hPCSK9D374Y） 。 結果顯示，與對照組相比，PVC3接種顯著抑制LDL-C和總膽固醇升高，而HDL-C和甘油三酯未見明顯改變；肝組織H&E和Oil Red O染色也顯示 接種組 肝臟脂質沉積減少。這些結果提示，PVC3在該模型中可預防PCSK9驅動的血脂異常及相關肝臟脂質沉積。

在治療 性 模型中， 研究團隊 對 自發 發展成 高膽固醇 血癥 和動脈粥樣硬化 病變 的 ApoE -/- 小鼠 進行PVC3疫苗治療 。結果顯示PVC3免疫后，小鼠LDL-C水平上升速度較對照組減緩， 與對照組相比，PVC3免疫后小鼠LDL-C水平上升速度減緩，在第4周和第14周分別相對降低約29%和20%；總膽固醇也出現類似變化，而HDL-C和甘油三酯未見明顯改變。 組織學分析顯示， 接種組 肝細胞脂質沉積減少。

研究人員進一步分析了PVC3對 ApoE -/-小鼠動脈粥樣硬化病變的影響。全主動脈Oil Red O染色顯示， 接種組 主動脈斑塊面積低于對照組；主動脈根部切片分析也顯示， 接種組 斑塊面積和壞死核心比例降低。這些結果提示，在該小鼠模型中PVC3 介 導的PCSK9主動免疫不僅與LDL-C降低相關，也伴隨動脈粥樣硬化斑塊負擔減輕。

為了進一步評估轉化潛力，研究人員還在非人靈長類動物中進行了兩劑免疫實驗。PVC3能夠誘導較強且持續的PCSK9特異性抗體反應， 且肝腎 功能指標和自身免疫相關檢測未見明顯異常。然而，與小鼠模型不同，在小樣本健康非人靈長類動物實驗中，研究人員未觀察到PVC3相較對照組對LDL-C、總膽固醇、HDL-C或甘油三酯水平產生統計學顯著影響。 這一結果提示，PCSK9疫苗的藥效可能受基礎血脂狀態、動物模型和代謝代償機制影響，后續仍需在高脂血癥非人靈長類模型、更多機制性藥效指標以及更優化的疫苗設計中進一步驗證。

綜上 所述 ，本研究提供了一種結構指導設計PCSK9肽表位疫苗的臨床前證據。PVC3可在多種動物中誘導PCSK9特異性抗體，并在高膽固醇相關小鼠模型中降低LDL-C、減少肝臟脂質沉積并減輕動脈粥樣硬化病變；現有安全性評估未觀察到明顯系統毒性或自身免疫相關信號。盡管其在健康非人靈長類動物中的降脂效應 、相關機制與轉化潛力 尚 需進一步驗證 ，該研究 仍 為探索低頻給藥、主動免疫型PCSK9干預策略提供了新的方向。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag013

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