子癇前期（ preeclampsia, PE ） 作為 妊娠期 特有的嚴重并發癥 ， 是 全球 孕 產婦及圍產 兒死亡 的主要原因，對母兒的短期及長期健康 造成持續性負面 影響。胎盤 功能紊亂 是 PE 發病的源頭，但由于胎盤功能障礙導致 PE 的核心 分子機制尚未明確 ， 且 胎盤 生理 屏障 會 阻礙 藥物 的滲透與富集 ， 現階段 臨床針對 PE 的 干預方案 十分 匱乏【1-3】。 因此， 深入剖析 PE 胎盤的發病機制， 并開發 胎盤 靶 向 治療 策略 ，是 子癇前期研究領域亟待攻克的關鍵性科學問題 。

從生理層面來看， 妊娠過程 伴隨 著 母胎 之間復雜的營養分配與代謝適應 性變化【4】。 已有 研究提示，胎盤代謝重編程不僅為胎兒發育提供物質和能量， 更 可作為 獨特的信號調控網絡，參與 調控胎盤功能 及 母胎 雙向 對話【5-6】。然而，在子癇前期 發生過程中 ，究竟哪類代謝物發生異常變化、這些變化如何影響胎盤功能、是否可以 被靶向 干預，目前仍缺乏系統認 知 。

近日，Cell Reports Medicine在線發表了 南方醫科大學深圳市婦幼保健院李笑天團隊和復旦大學附屬婦產科醫院趙世民/袁易遠團隊 題為 Nanoparticle-based serine replenishment rescues SP1-BNIP3 mitophagy and ameliorates preeclampsia in preclinical models 的 最新 研究 成果 。該研究揭示了胎盤絲氨酸缺乏通過轉錄調控抑制SP1-BNIP3介導的線粒體自噬，加劇胎盤氧化應激，誘發PE的病理機制；并進一步開發了靶向胎盤的絲氨酸納米顆粒，可在子癇前期小鼠模型中改善高血壓、蛋白尿及胎盤損傷等表型，為子癇前期的代謝干預提供了新的潛在策略。

為了 甄別 PE 胎盤 代謝 紊亂的關鍵靶點 , 研究人員 通過靶向 代謝組 學分析了 正常妊娠和子癇前期患者胎盤組織 的差異代謝物 。結果顯示 ， 子癇前期患者胎盤中絲氨酸水平顯著 下調 ，且與孕婦 血壓 呈負相關 ， 這 提示胎盤絲氨酸代謝 對維持胎盤正常生理功能具有 重 要意義。 進一步研究 發現 ， 子癇前期胎盤絲氨酸缺乏并非簡單源于母體循環供應不足，而 是由于負責 絲氨酸 “ 單向 ” 轉運進入滋養層細胞的轉運蛋白 SLC38A1 顯著降低 ， 造成滋養細胞絲氨酸攝取能力受損引發的胎盤源性代謝缺陷 。

為了探討胎盤絲氨酸缺乏與子癇前期 發生發展的內在關聯 ， 研究人員 分別采用飲食干預（絲氨酸缺乏飼料）和藥物干預（ MeAIB 抑制 SLC38A1 功能）構建胎盤絲氨酸缺乏孕鼠模型 ， 并 聯合 低劑量 L-NAME 誘導 處理， 模擬正常妊娠過程中 胎盤 內輕度 氧化應激 。結果發現， 兩種模型造成的胎盤 絲氨酸缺乏 均 可顯著加重 孕鼠 子癇 前期樣 癥狀 。體外細胞實驗揭示， 在絲氨酸缺乏并伴隨輕度氧化應激時，滋養層細胞線粒體出現腫脹、外膜破裂、 嵴 結構紊亂等損傷表現 ， 線粒體 功能 顯著下降。 這些體內外的實驗結果 表明 胎盤絲氨酸缺乏 導致的線粒體功能受損和 胎盤氧化應激 加劇 ， 是推動子癇前期進展的重要誘因 。

沿著這一線索， 進一步的深層 機制研究 揭示 ， 絲氨酸缺乏 通過 降低 S- 腺苷甲硫氨酸（ SAM ）水平 ， 下調 轉錄因子 SP 1 基因 體區域 甲基化 和 SP 1 表達，進而抑制 BNIP 3 介 導的線粒體自噬。這一發現 揭示了一條 “ 絲氨酸 —SAM—SP1—BNIP3— 線粒體自噬 ” 的代謝信號軸：當胎盤絲氨酸充足時，該通路有助于維持線粒體質量控制和抗氧化能力；當胎盤絲氨酸缺乏時，該通路受損，受損線粒體積累， ROS 增加，最終促進子癇前期發生發展 。

隨 后 ，為了探究 外源 補充絲氨酸 對 PE 的治療潛力 ，同時 考慮到 PE 胎盤絲氨酸缺乏 主要源于 胎盤絲氨酸轉運障礙 ，口服絲氨酸可能 難以 上調 胎盤絲氨酸 水平 ， 研究人員 制備 了基于絲氨酸的納米藥物 mPEG 5k -poly(D/L-serine （ PS ） ， 借助 納米 載體實現 胎盤被動靶向 給藥 。 在 高劑量 L-NAME 誘導的 P E 孕鼠模型中 ， PS 可以有效地 在胎盤富集并 升高胎盤絲氨酸水平， 同時 改善高血壓、尿蛋白癥狀， 修復 胎盤 與腎臟 病理 性 損傷。 機制研究證實， PS 可 通過 上調 SA M 水平激活 SP1 - BNIP3 - 線粒體自噬軸 ， 抑制 sFlt-1 等 PE 致病性標志物的表達 。 可喜的是， 急性毒性評估顯示， PS 干預不會引發 肝腎、心肌損傷 ，亦不會擾亂機體 血常規 指標 或胎盤 正常 組織 結構，具備極高的體內生物安全性。

綜上所述，該研究系統揭示了胎盤絲氨酸缺乏促進子癇前期發生 發展 的新機制 ，闡明了 胎盤絲氨酸攝取不足 可通過抑制 SP1 - BNIP3 介 導的線粒體自噬， 致使 受損線粒體積累、 進而誘發持續性氧化應激損傷，最終導致胎盤功能障礙，誘 導 PE 的發生發展。 該研究不僅 明確了 絲氨酸代謝 失調 與子癇前期病理 進程的內在 聯系， 還針對性的開發了 基于納米遞送的胎盤靶向絲氨酸補充策略， 并初步開展了臨床前驗證， 為子癇前期及其他胎盤源性妊娠疾病的代謝干預提供了新 的策略 。

圖 胎盤絲氨酸缺乏抑制 SP 1- BNIP 3 介 導的線粒體自噬，加劇氧化應激并誘發 PE

南方醫科大學深圳市婦幼保健院 李笑天教授 ，復旦大學附屬婦產科醫院 趙世民教授、袁易遠副研究員為本文的通訊作者，復旦大學附屬婦產醫院 王一男 助理研究員 、周瓊潔 主任醫師 和南方醫科大學深圳市婦幼保健院 趙煥強 博士 為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102826

制版人：十一

參考文獻

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