近日，山東第一醫科大學牟曉東課題組聯合山東省腫瘤醫院李增軍和刑立杰科研團隊在國際自噬研究領域期刊Autophagy在線發表研究論文，題為NMN/NAD+ enhances SIRT2-modulated microtubule dynamics to improve mitochondrial andmitophagyfunctions in senescent cells。該研究圍繞NMN/NAD?抗衰老機制展開，提出了一個區別于傳統代謝調控的新視角：NMN不僅可以作為NAD?前體參與細胞能量代謝調節，還能夠通過激活SIRT2相關通路，改善衰老細胞中的微管動力學狀態，從而恢復線粒體質量控制和線粒體自噬功能。這一發現將NMN的抗衰老作用從經典的“代謝增強”進一步拓展到“細胞骨架重塑”和“細胞內清除能力恢復”，為理解衰老細胞功能衰退提供了新的機制框架。

一、NMN抗衰老，不只是提高NAD?水平

近年來，NMN作為NAD?前體分子受到廣泛關注。傳統觀點認為，NMN的主要作用在于提高細胞內NAD?水平，從而增強線粒體能量代謝、促進DNA修復、改善氧化應激狀態，并通過Sirtuin家族蛋白參與多種抗衰老過程。

然而，細胞衰老并不是單純的“能量不足”。在衰老細胞中，細胞器運輸異常、線粒體質量控制受損、自噬清除能力下降以及慢性炎癥信號激活，同樣是推動衰老表型持續存在的重要因素。也就是說，衰老細胞內部不僅存在代謝紊亂，還可能存在一種更深層次的“結構性失衡”。

牟曉東團隊的這項研究正是從這一問題出發，進一步追問：NMN改善衰老細胞功能，是否還存在能量代謝之外的新機制？

研究結果顯示，答案是肯定的。NMN/NAD?能夠通過調控SIRT2–微管動力學軸，改善衰老細胞內線粒體運輸、線粒體修復和線粒體自噬能力。這提示NMN的抗衰老作用不僅發生在代謝層面，也可能發生在細胞骨架和細胞器運輸這一更基礎的細胞結構層面。

二、衰老細胞內部可能存在“運輸系統失靈”

線粒體是細胞能量代謝和命運調控的核心細胞器。健康細胞中，受損線粒體會被及時識別，并通過線粒體自噬途徑運送至溶酶體進行清除。這個過程對于維持線粒體網絡健康、減少氧化應激和防止炎癥信號異常激活至關重要。

但在衰老細胞中，受損線粒體常常不能被有效清除。線粒體功能下降、膜電位降低、線粒體碎片化以及線粒體DNA泄漏等現象會逐漸積累，進一步激活炎癥反應，并推動細胞進入更加穩定的衰老狀態。

本研究提出，一個重要原因可能在于細胞內部的“運輸軌道”出現了問題。線粒體、自噬體和溶酶體并不是孤立存在的，它們需要依賴微管網絡完成定位、移動、接觸和融合。微管系統就像細胞內部的運輸通道，決定了細胞器能否在正確的時間到達正確的位置。

當細胞進入衰老狀態后，微管網絡可能變得過度穩定，動態調節能力下降。這樣的微管系統看似“更穩定”，實際上卻會降低細胞器運輸效率，使線粒體與自噬體、溶酶體之間的有效接觸減少，最終導致線粒體自噬通量受阻。

三、SIRT2–微管軸：NMN抗衰老的新靶點

研究發現，在衰老肌肉細胞中，SIRT2水平和活性下降，α-tubulin乙酰化水平升高，提示微管處于異常穩定狀態。微管過度穩定會干擾線粒體的正常運輸和更新，使受損線粒體難以及時進入自噬清除流程。

NMN處理后，細胞內NAD?水平提高，SIRT2相關調控得到恢復，α-tubulin乙酰化水平下降，微管過度穩定狀態得到緩解。隨著微管動力學改善，線粒體運輸能力、線粒體網絡結構和線粒體自噬功能也隨之恢復。

這一發現的關鍵意義在于，它把NMN/NAD?的作用與SIRT2介導的細胞骨架調控聯系起來。與以往更常被關注的SIRT1、SIRT3等代謝和線粒體相關通路不同，SIRT2主要位于胞質中，與微管去乙酰化和細胞骨架調節密切相關。因此，SIRT2–微管軸的發現為NMN抗衰老機制提供了一個新的解釋方向。

簡單來說，NMN并不只是“給細胞補充能量原料”，還可能幫助衰老細胞重新恢復內部運輸系統的靈活性，使受損線粒體能夠被更有效地運送、識別和清除。

四、恢復線粒體自噬，減少炎癥性衰老信號

線粒體自噬是清除受損線粒體、維持細胞穩態的重要機制。當這一過程受阻時，異常線粒體會持續積累，并可能釋放線粒體DNA進入胞質。胞質中的線粒體DNA可被細胞識別為危險信號，進而激活cGAS-STING等天然免疫炎癥通路，促進炎癥反應和衰老表型加重。

牟曉東團隊的研究顯示，衰老細胞中存在明顯的線粒體功能障礙、線粒體自噬異常以及炎癥信號激活。NMN處理能夠改善線粒體形態和功能，促進線粒體自噬通量恢復，并減少mtDNA泄漏及cGAS-STING相關炎癥信號。

這說明，NMN通過SIRT2–微管動力學軸發揮作用后，并不是單點改善某一個指標，而是可能重新打通了“微管運輸—線粒體更新—自噬清除—炎癥抑制”這一連續過程。

這一機制為理解衰老細胞中線粒體質量控制失敗提供了新的解釋：衰老細胞的線粒體問題，可能并不只是線粒體本身受損，而是整個細胞內運輸和清除系統效率下降的結果。

五、從“代謝抗衰”到“結構抗衰”：本研究的創新意義

本研究的創新性主要體現在三個方面。

首先，該研究拓展了NMN/NAD?抗衰老機制的理解。過去，NMN更多被置于NAD?補充、線粒體代謝、DNA修復和氧化應激調節的框架中。本研究則進一步提出，NMN還可以通過SIRT2調控微管動力學，改善衰老細胞內部的物質運輸和細胞器清除過程。

其次，該研究強調了微管動力學在細胞衰老中的重要地位。衰老細胞中的微管過度穩定，可能不僅是衰老過程中的伴隨現象，也可能是導致線粒體自噬受阻、受損線粒體積累、mtDNA泄漏和炎癥性衰老信號激活的重要上游因素。

第三，該研究提出了一個新的抗衰老干預思路：恢復細胞骨架的動態調節能力，可能有助于重建衰老細胞的線粒體質量控制系統。對于肌肉衰老、線粒體功能衰退、自噬障礙以及相關退行性疾病，SIRT2–微管動力學軸可能具有進一步研究價值。

六、為抗衰老研究提供新的方向

衰老研究正在從單純關注代謝、基因損傷和炎癥，逐漸擴展到細胞結構、力學狀態和細胞器運輸等更綜合的層面。牟曉東團隊的這項研究表明，衰老細胞內部的微管系統并不是被動支架，而是影響線粒體質量控制和細胞命運的重要調節平臺。

通過揭示NMN/NAD?–SIRT2–微管動力學–線粒體自噬這一新通路，該研究為NMN抗衰老作用提供了新的機制證據，也為未來開發靶向細胞骨架動力學和線粒體清除能力的抗衰老策略提供了新的理論基礎。

從這個意義上看，NMN的作用可能不只是讓細胞“獲得更多能量”，而是幫助衰老細胞重新恢復內部秩序：讓運輸系統重新流動，讓受損線粒體得到清除，讓炎癥性衰老信號得到緩解。這一發現為理解和干預細胞衰老打開了一個新的窗口。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677181

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