金屬有機(jī)框架因其結(jié)構(gòu)可調(diào)、功能多樣，在藥物遞送、納米酶、光熱與光動(dòng)力治療等方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。然而，長(zhǎng)期以來(lái)制約納米藥物臨床轉(zhuǎn)化的一大瓶頸在于，增強(qiáng)滲透與滯留效應(yīng)在動(dòng)物模型中表現(xiàn)顯著，卻在人類腫瘤中效果有限，導(dǎo)致被動(dòng)靶向策略難以實(shí)現(xiàn)理想的治療獲益。因此，賦予金屬有機(jī)框架主動(dòng)靶向能力，使其能夠特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的標(biāo)志物，成為提升其臨床潛力的重要方向。

本文系統(tǒng)梳理了金屬有機(jī)框架表面功能化修飾的主要策略，將其歸納為非共價(jià)相互作用、共價(jià)鍵合和配位鍵合三種途徑。非共價(jià)修飾操作簡(jiǎn)便，對(duì)母體結(jié)構(gòu)影響小，但穩(wěn)定性相對(duì)較弱；共價(jià)修飾通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)、酰胺化等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，結(jié)合牢固且可控性高；配位修飾則利用金屬節(jié)點(diǎn)與含磷酸根、巰基等基團(tuán)的靶向分子直接配位，無(wú)需額外偶聯(lián)試劑。基于這些修飾方法，文章進(jìn)一步按照靶向分子的類型，詳細(xì)介紹了抗體、多肽、適配體、碳水化合物、細(xì)胞膜及其他配體修飾的金屬有機(jī)框架體系，并分別闡述了其在靶向遞送、免疫治療、成像診斷等方面的代表性研究進(jìn)展。

在抗體修飾方面，研究者利用靜電吸附、配位或定向組裝等方式將抗體固定于金屬有機(jī)框架表面，實(shí)現(xiàn)了對(duì)HER2、EGFR、CD47等靶點(diǎn)的特異性識(shí)別，部分體系在動(dòng)物模型中展現(xiàn)出增強(qiáng)的腫瘤富集和免疫調(diào)節(jié)效果。多肽修飾因其合成簡(jiǎn)便、成本較低而受到關(guān)注，RGD等靶向肽已廣泛用于整合素高表達(dá)腫瘤的成像與治療，部分體系顯示出良好的穩(wěn)定性和靶向效率。適配體作為核酸類靶向分子，可通過(guò)磷酸基團(tuán)與金屬節(jié)點(diǎn)配位或通過(guò)共價(jià)連接實(shí)現(xiàn)修飾，在細(xì)胞水平與體內(nèi)模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的靶向能力，部分體系還兼具免疫檢查點(diǎn)抑制功能。碳水化合物修飾主要利用半乳糖、甘露糖等與肝細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)肝臟腫瘤或腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向遞送。細(xì)胞膜包覆策略是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的仿生修飾方法，通過(guò)將紅細(xì)胞、血小板或腫瘤細(xì)胞膜包覆于金屬有機(jī)框架表面，賦予其免疫逃逸和同源靶向能力，顯著延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間并提高腫瘤富集效率。此外，葉酸、三苯基膦、硼酸等小分子配體也被用于靶向葉酸受體、線粒體或細(xì)胞表面糖類，進(jìn)一步拓展了金屬有機(jī)框架的靶向應(yīng)用范圍。

本文的創(chuàng)新性在于首次系統(tǒng)性地將金屬有機(jī)框架的靶向修飾策略與靶向分子類型進(jìn)行對(duì)應(yīng)梳理，構(gòu)建了一個(gè)從修飾方法到應(yīng)用場(chǎng)景的完整知識(shí)框架。文章指出，盡管目前已有大量靶向金屬有機(jī)框架的報(bào)道，但多數(shù)仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，僅有少數(shù)非靶向體系進(jìn)入臨床試驗(yàn)。未來(lái)推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化需重點(diǎn)關(guān)注靶向分子在體內(nèi)的穩(wěn)定性、修飾的批次一致性、材料的安全性評(píng)估以及多靶點(diǎn)協(xié)同策略的優(yōu)化。本文為研究者提供了清晰的設(shè)計(jì)指南，有助于推動(dòng)金屬有機(jī)框架向精準(zhǔn)癌癥診療方向邁進(jìn)。

圖1.生物增強(qiáng)型金屬有機(jī)框架的設(shè)計(jì)理念。

要 點(diǎn) 介 紹

表面修飾策略

文章將金屬有機(jī)框架的表面功能化策略歸納為三類：非共價(jià)相互作用（靜電吸附、π-π堆積等）、共價(jià)鍵合（點(diǎn)擊化學(xué)、酰胺化等）和配位鍵合（靶向分子與金屬節(jié)點(diǎn)配位）。非共價(jià)修飾操作簡(jiǎn)便但穩(wěn)定性較差；共價(jià)鍵合穩(wěn)定性高、可控性好；配位鍵合無(wú)需偶聯(lián)劑，適用于含磷酸根、巰基的分子。

圖2.金屬有機(jī)框架材料的表面功能化策略。

抗體修飾的金屬有機(jī)框架

通過(guò)靜電吸附或配位鍵將抗體（如抗CD44、抗HER2、抗EGFR）修飾于MOF表面。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示靶向組熒光強(qiáng)度較非靶向組提高2.4倍以上，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中腫瘤抑制率達(dá)75%。定向組裝策略利用抗體Fc段的負(fù)電性誘導(dǎo)MOF選擇性成核，實(shí)現(xiàn)抗體定向固定，靶向效率接近100%。

圖3.抗體/金屬有機(jī)框架的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用。

多肽修飾的金屬有機(jī)框架

利用席夫堿動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵將SPARC結(jié)合肽修飾于ZIF-90表面，用于結(jié)腸癌組織檢測(cè)。通過(guò)PEG連接將ZD2肽偶聯(lián)于MIL-101表面，在三陰性乳腺癌模型中腫瘤富集達(dá)7.9%，較非靶向組提高近10倍。RGD肽修飾的MOF在HeLa細(xì)胞中Mn濃度顯著升高，腫瘤抑制率提高三倍以上。

圖4.肽/金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用。

適配體修飾的金屬有機(jī)框架

基于Zr-MOF與磷酸根的配位作用，將AS1411適配體修飾于PCN-224表面，細(xì)胞熒光強(qiáng)度提高2.4倍。PD-L1適配體修飾的MOF在MC38細(xì)胞中熒光增強(qiáng)3.1倍，并兼具免疫檢查點(diǎn)抑制功能。利用點(diǎn)擊化學(xué)將寡核苷酸共價(jià)連接于UiO-66-N?表面，實(shí)現(xiàn)了DNA的可控負(fù)載。

圖5.適配體/金屬有機(jī)框架的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用研究。

碳水化合物修飾的金屬有機(jī)框架

通過(guò)酰胺化反應(yīng)將半乳糖修飾于PCN-224表面，在ASGPR高表達(dá)的HepG2細(xì)胞中靶向性顯著增強(qiáng)，腫瘤熒光信號(hào)較非靶向組提高兩倍。甘露糖修飾的ZIF-67可靶向M2型巨噬細(xì)胞，溶血率低于1%，體內(nèi)未見(jiàn)明顯毒性。透明質(zhì)酸包覆的ZIF-8通過(guò)CD44介導(dǎo)，腫瘤體積較非靶向組減小六倍。

圖6.碳水化合物/金屬-有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用。

細(xì)胞膜修飾的金屬有機(jī)框架

通過(guò)物理擠出法將血小板膜包覆于MOF表面，CD41、CD61等膜蛋白成功保留，荷瘤小鼠生存期從55天延長(zhǎng)至92天。紅細(xì)胞膜包覆的MOF在巨噬細(xì)胞中抗吞噬能力提高2.9倍，血液循環(huán)半衰期延長(zhǎng)一倍。腫瘤細(xì)胞膜包覆的MOF在荷瘤小鼠中實(shí)現(xiàn)了同源靶向，HeLa腫瘤熒光強(qiáng)度為MCF-7腫瘤的7.3倍。

圖7.細(xì)胞膜/金屬-有機(jī)框架的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用。

其他靶向分子修飾

通過(guò)酰胺化反應(yīng)將葉酸修飾于ZIF-8表面，實(shí)現(xiàn)葉酸受體介導(dǎo)的靶向遞送。三苯基膦修飾的MOF可定位于線粒體，6小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致線粒體形態(tài)模糊。硼酸修飾的MOF用于腫瘤細(xì)胞捕獲，捕獲能力達(dá)4.5×10? cells/cm2，選擇性為非癌細(xì)胞的九倍。雙配體（甘草次酸和乳糖酸）修飾的UiO-66在肝癌細(xì)胞中攝取和細(xì)胞毒性均優(yōu)于單配體體系。

圖8.其他靶向/金屬-有機(jī)框架的構(gòu)建策略與生物應(yīng)用。

論 文 信 息

Title：Enhancing the targeting ability of metal-organic frameworks in cancer therapy and diagnosis

Peihong Tong, Ruolan Wang, Yang Zhou, Yuanyuan Liu, Xiaoqiang Chen, Tony D. James, Mingle Li?，Xiaojun Peng

DOI：10.1038/s41570-026-00807-w

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