上海
具核梭桿菌是近年來備受關(guān)注的腫瘤相關(guān)細(xì)菌。既往研究提示，具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）在食管鱗癌組織中富集，并與腫瘤進(jìn)展、治療反應(yīng)不佳及預(yù)后不良相關(guān)。然而，F(xiàn)n作為嚴(yán)格厭氧菌，如何在具有抗菌活性的免疫細(xì)胞內(nèi)存活，以及其是否能夠在腫瘤組織和遠(yuǎn)處器官之間遷移，仍缺乏清晰解釋。
近日，中山大學(xué)藥學(xué)院的張革教授與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院郭松鶴教授團(tuán)隊(duì)合作（第一作者為陳芳芳博士）在 Cellular & Molecular Immunology 雜志上發(fā)表了Fusobacterium nucleatum-induced mitophagy in macrophages supports intracellular bacterial persistence and promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis 的文章，該研究圍繞Fn的胞內(nèi)存活和轉(zhuǎn)移促進(jìn)機(jī)制展開，揭示了Fn如何借助巨噬細(xì)胞線粒體自噬實(shí)現(xiàn)長期持留，并推動(dòng)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
本研究通過臨床樣本分析、細(xì)胞感染模型和小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)n主要富集于食管鱗癌腫瘤及癌旁組織中的巨噬細(xì)胞，并可在巨噬細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存活。Fn在腫瘤晚期Fn則遷移至轉(zhuǎn)移灶，在原發(fā)灶數(shù)量降低。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，F(xiàn)n可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生一種中等程度、PINK1-Parkin非依賴性的線粒體自噬。該過程通過清除受損線粒體、降低線粒體活性氧（mtROS）水平，削弱巨噬細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)厭氧菌的氧化殺傷，從而為Fn提供有利的胞內(nèi)生存環(huán)境。
此外，F(xiàn)n感染還會(huì)重塑巨噬細(xì)胞能量代謝，使其在感染早期增強(qiáng)糖酵解，隨后進(jìn)入糖酵解與氧化磷酸化共同維持的適應(yīng)性代謝狀態(tài)，從而支持宿主細(xì)胞存活和細(xì)菌長期持留。更重要的是，F(xiàn)n感染的巨噬細(xì)胞可作為細(xì)菌“運(yùn)輸載體”，促進(jìn)Fn系統(tǒng)性擴(kuò)散，從而向腫瘤、肝臟和肺部等部位重新定植，并通過CCL2-CCR2趨化軸增強(qiáng)巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，最終促進(jìn)食管鱗癌轉(zhuǎn)移。
在干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，線粒體分裂/線粒體自噬抑制劑Mdivi-1可降低巨噬細(xì)胞內(nèi)Fn負(fù)荷，并在小鼠模型中部分抑制Fn陽性腫瘤轉(zhuǎn)移，提示靶向Fn誘導(dǎo)的線粒體自噬或清除胞內(nèi)Fn，可能為Fn陽性食管鱗癌的治療提供新的思路。
總體而言，該研究將腫瘤微生物、巨噬細(xì)胞免疫代謝和線粒體質(zhì)量控制聯(lián)系起來，提出了“巨噬細(xì)胞庇護(hù)Fn—Fn重塑巨噬細(xì)胞—共同促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移”的新機(jī)制，為理解腫瘤內(nèi)細(xì)菌的胞內(nèi)存活、組織遷移和轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用提供了新的理論依據(jù)，也為開發(fā)針對(duì)Fn陽性腫瘤的輔助治療策略提供了潛在方向。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01426-7
制版人：十一
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