撰文|林無隅

哺乳動物的基因組通常被安全地限制在間期細胞核的范圍內 。然而，基因組不穩定性會導致核 DNA 錯誤定位到細胞質中，通常以微核或染色體片段的形式存在 。已知哺乳動物細胞可以通過隧道納米管或細胞外囊泡等途徑交換包括細胞器和 RNA 在內的多種細胞質物質 。雖然細胞質 DNA 會激活細胞自主的先天免疫反應，但這些暴露在細胞質中的 DNA 是否能通過物理轉移對鄰近細胞產生非細胞自主的后果【1-3】，仍是一個亟待解決的未知問題。

近日， 美國德克薩斯大學西南醫學中心 , 兒童醫學中心研究所Peter Ly團隊在Cell雜志上發表 題為Genome instability triggersintercellular DNAtransfer between human cells的 文章， 在這項研究中，研究人員綜合運用了活細胞成像、熒光標記以及 CRISPR-Cas9 基因組編輯等先進技術來追蹤細胞質 DNA 的命運 。他們旨在揭示基因組不穩定性是否能夠促使遺傳物質在不同的人類細胞之間傳播這一關鍵科學問題 。作者們發現，錯誤定位到細胞質中的核DNA可以直接通過基于細胞骨架的納米管結構在相鄰的人類細胞之間轉移。他們進一步證明，這些轉移的 DNA 片段不僅沒有被降解，反而能在受體細胞基因組中穩定遺傳并發揮功能 ?？偠灾?，這項工作揭示了哺乳動物細胞中存在一種類似水平基因轉移的機制，從而重塑了我們對細胞間通訊的認知。

為了誘發不同形式的基因組不穩定性和微核形成，研究人員對 RPE-1 和 RPTEC 等細胞系進行了有絲分裂抑制劑處理、電離輻射暴露以及 Cas9 誘導的 DNA 雙鏈斷裂操作 。通過使用差異化的熒光組蛋白（ H2B ）標記和活細胞共培養成像技術，他們直接觀察到帶有熒光標記的微核穿過依賴于細胞接觸的隧道納米管，并進入鄰近的受體細胞 。這些實驗數據表明，由DNA損傷和有絲分裂錯誤引起的各種基因組不穩定性，均能產生細胞質DNA，并且這些DNA極易通過納米管介導在不同類型的人類細胞間進行轉移。

為了追蹤轉移 DNA 的去向，作者們在雄性供體細胞中工程化誘導了 Y 染色體的特異性錯誤分離，并在雌性受體細胞中表達了靶向 Y 染色體的 dCas9-SunTag 報告系統 。他們對共培養的細胞進行了有絲分裂中期染色體涂片分析，并結合胸苷類似物（ IdU/CldU ）的雙重標記，清晰地展示了轉移的 DNA 片段確實進入了受體細胞的細胞質 。數據顯示，在隨后的細胞有絲分裂過程中，伴隨著核膜的破裂，這些轉移的DNA片段成功地與受體細胞的宿主染色體發生了相互混合與整合。

為了評估這些 DNA 片段的長期功能性和可遺傳性，研究團隊使用了一種其 Y 染色體編碼了新霉素抗性（ neoR ）基因的雄性供體細胞，并將其與對藥物敏感的雌性受體細胞共培養 。在經過抗生素共選擇和熒光激活細胞分選（ FACS ）后，他們利用單細胞 RNA 測序和 DNA 熒光原位雜交（ FISH ）技術，在受體細胞中檢測到了轉移的 neoR 基因的物理存在及其轉錄活性 。他們由此得出結論，轉移的DNA片段能作為穩定的染色體外遺傳因子存在，它們通過表達功能性基因，賦予了受體細胞全新的、可遺傳的表型特征，例如從頭獲得藥物抗性。

圖 1 基因損傷在細胞間傳播途徑 示意圖

綜上所述，作者們系統地證明了基因組不穩定性會觸發核DNA泄漏到細胞質中，隨后這些DNA通過隧道納米管被運輸到鄰近的細胞內。他們證實了這些外來的遺傳物質能夠在細胞有絲分裂期間整合，并作為具有轉錄活性的染色體外遺傳因子在受體基因組中穩定保留。這些突破性的發現確立了哺乳動物細胞中水平基因轉移的新范式，證明了物理性的細胞間連接能夠主動共享和傳遞遺傳特征。這項研究對于理解人類疾病的進展具有深遠的臨床和生物學意義，特別是在復雜的腫瘤微環境中，基因組不穩定的癌細胞可能會通過這一機制向周圍的非癌細胞傳播致癌等位基因或耐藥性狀。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.040

制版人： 十一

參考文獻

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