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在真核細胞中，轉(zhuǎn)錄因子CTCF（CCCTC結(jié)合因子）是三維基因組組織、增強子隔離和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵建筑蛋白。其結(jié)合位點呈現(xiàn)出高度有序的核小體排列和局部DNA低甲基化特征，但這一表觀遺傳狀態(tài)如何建立和維持，長期以來困擾著科學(xué)家。CTCF更傾向于結(jié)合非甲基化DNA，但其結(jié)合位點周圍的低甲基化環(huán)境究竟是CTCF結(jié)合的前提還是結(jié)果，一直是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的“雞與蛋”難題。
2026年6月1日，西北大學(xué)嚴健團隊聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)等在《Molecular Cell》上發(fā)表題為《NuRD-enabled CTCF-TET crosstalk orchestrates epigenome reprogramming and genome architecture》的研究論文。嚴健教授、王曦教授、于淼教授和張亮教授為共同通訊作者，孫文舉、吳楠和夏敏慧為共同第一作者。該研究通過開發(fā)新型檢測技術(shù)，揭示了NuRD染色質(zhì)重塑復(fù)合物在CTCF結(jié)合和DNA去甲基化中的核心橋梁作用。
研究團隊首先開發(fā)了一種名為G-MAT（GpC甲基化輔助示蹤）的新方法，能夠在單堿基分辨率下同時檢測DNA甲基化（5mCpG）和蛋白質(zhì)結(jié)合足跡（GpC甲基化）。利用這一技術(shù)，他們意外發(fā)現(xiàn)CTCF與染色質(zhì)的相互作用頻繁地與甲基化DNA共存，挑戰(zhàn)了“CTCF僅結(jié)合非甲基化DNA”的傳統(tǒng)觀點，提示CTCF可能先在甲基化位點搜索并錨定，隨后才啟動局部去甲基化。為深入探究機制，團隊采用增強型鄰近標記技術(shù)eBioID，系統(tǒng)鑒定了477個CTCF互作蛋白。令人矚目的是，除已知的黏連蛋白復(fù)合物外，NuRD復(fù)合物的多個亞基（MBD3、CHD4、MTA2等）被顯著富集。進一步的免疫共沉淀和靶向降解實驗證實，NuRD復(fù)合物通過其亞基MBD3同時連接CTCF與TET雙加氧酶家族，形成CTCF-NuRD-TET三重復(fù)合物。當NuRD或CTCF被降解后，TET蛋白在染色質(zhì)上的結(jié)合急劇減少，結(jié)合位點周圍的5hmC水平下降而5mC水平上升，表明NuRD是招募TET維持局部DNA低甲基化的關(guān)鍵適配器。
在三維基因組層面，研究通過Hi-C和Micro-C技術(shù)發(fā)現(xiàn)，NuRD缺失與CTCF缺失高度相似：拓撲關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)域（TAD）的邊界絕緣功能受損，染色質(zhì)環(huán)的數(shù)量和強度均下降約50%。三維DNA熒光原位雜交（3D-DNA FISH）直觀顯示，原本空間鄰近的兩個基因組位點在NuRD或CTCF缺失后顯著分離。這些結(jié)果將NuRD確立為與CTCF協(xié)同工作的基因組結(jié)構(gòu)建筑師。最后，利用人類胚胎干細胞向神經(jīng)前體細胞分化的體系，團隊證明NuRD-CTCF-TET軸在發(fā)育過程中不可或缺。分化特異性的CTCF/NuRD結(jié)合位點需要NuRD來激活TET介導(dǎo)的去甲基化及鄰近基因（如Hes5、Pcdh19）的表達。NuRD缺失導(dǎo)致細胞分化遲滯，轉(zhuǎn)錄組特征停留在未分化狀態(tài)。該研究不僅解開了CTCF結(jié)合位點低甲基化建立的分子謎題，更將NuRD復(fù)合物的功能從傳統(tǒng)的核小體重塑拓展到三維基因組構(gòu)建和細胞命運決定，為發(fā)育和相關(guān)疾病研究提供了全新視角。
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