新型皮膚噴涂技術(shù)實(shí)現(xiàn)深層組織生物電信號高保真監(jiān)測

在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，如何從體表無創(chuàng)地監(jiān)測深層組織活動一直是極具挑戰(zhàn)性的課題。血液循環(huán)、大腦功能、肌肉運(yùn)動等深層組織活動蘊(yùn)含著心血管功能、神經(jīng)活動及肌肉協(xié)調(diào)性的關(guān)鍵信息，這些活動可通過體表電位和阻抗變化表現(xiàn)出來。然而，傳統(tǒng)電極與人體表面之間存在顯著的地形、力學(xué)和電學(xué)不匹配——人體表面具有高度不規(guī)則的宏觀與微觀形貌（圖1a），柔軟的皮膚與剛性電極之間的力學(xué)差異導(dǎo)致在常規(guī)身體活動中接觸阻抗劇烈波動，深層組織信號在穿越多層組織及體表接觸層后往往遭受嚴(yán)重衰減和干擾（圖1b）。這些復(fù)雜性使得利用傳統(tǒng)平面電子器件建立穩(wěn)定、低阻抗的生物電接觸變得極為困難。

針對上述挑戰(zhàn)，美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校段鑲鋒教授、黃昱教授合作，提出了一種名為“電功能化體表”的創(chuàng)新技術(shù)。該技術(shù)通過將生物相容的二維納米片墨水直接噴涂到人體表面，形成微觀共形且具有動態(tài)適應(yīng)性的范德華薄膜。這種薄膜能夠無縫貼合非歐幾里得、多毛且動態(tài)變化的體表，相較于商用凝膠電極，接觸阻抗降低了一個數(shù)量級以上，并顯著抑制了運(yùn)動偽影。該技術(shù)已被證實(shí)能夠可靠監(jiān)測多種深層組織活動，包括血液循環(huán)、肌肉運(yùn)動及大腦活動，為日常活動中的連續(xù)、非侵入式監(jiān)測提供了全新解決方案。相關(guān)論文以“Electrically functionalized body surface for deep-tissue bioelectrical recording”為題，發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。

研究團(tuán)隊采用的“噴涂即固定”工藝非常簡單：將二硫化鉬納米片分散在異丙醇中，通過模板直接噴涂到體表，溶劑迅速揮發(fā)后留下與皮膚共形的導(dǎo)電薄膜（圖1f）。該薄膜厚度僅約20納米，卻具備卓越的拉伸性和電氣穩(wěn)定性——在30%拉伸應(yīng)變下電阻僅增加30.1%，經(jīng)100次反復(fù)彎曲測試后性能無明顯退化。顯微鏡圖像顯示，噴涂后的薄膜能夠深入覆蓋皮膚紋理溝壑，而傳統(tǒng)電極在這些區(qū)域往往形成氣泡和空隙（圖1g、h）。對于手臂、頸部等毛發(fā)較少區(qū)域，研究者使用金-聚合物復(fù)合薄膜作為連接電極（圖1i）；對于未剃毛的頭皮，則直接配合商用腦電圖頭套使用（圖1j），展示了該技術(shù)對不同體表區(qū)域的廣泛適應(yīng)性（圖1k）。

圖1：用于深層組織感知的可拉伸且適應(yīng)性強(qiáng)的電功能化體表。 a，深層組織活動（此處示意為內(nèi)部應(yīng)變）被體表電極探測時的電場和應(yīng)變分布示意圖。 b，當(dāng)接觸受到應(yīng)變時，在接觸下方的組織內(nèi)部（Δρ?，因楊氏模量失配）、接觸界面處（Δρ?，因部分界面脫離）以及電極內(nèi)部（Δρ?，因電極材料形變）可能發(fā)生額外的阻抗變化。這些阻抗變化是深層組織活動之外的外源干擾，應(yīng)予以避免。具體而言，商用凝膠電極和一些干式電極受困于非平面體表處的氣泡或氣隙（中間白色間隙），導(dǎo)致較大的ρ?和Δρ?。 c，范德華薄膜與紋理化體表形成共形界面的頂視圖（上）和側(cè)視圖（下）。 d，圖c的放大視圖。二維納米片在納米尺度上滑動，在組織形態(tài)變化過程中最大程度地減少載流子傳輸退化，比傳統(tǒng)的皮膚共形涂層更能抵抗運(yùn)動偽跡。此外，無懸掛鍵的二維基面的疏水性使得納米片與皮膚脂質(zhì)雙層之間能夠無縫粘附，確保低接觸阻抗。 e，接觸阻抗的等效電路，包括電極電阻（RE）、范德華薄膜內(nèi)部橫向電阻（RL）、MoS?-皮膚界面電阻（RI）和電容（CI），以及深層組織電阻（RD）。 f，范德華薄膜-電功能化體表的“噴涂即貼”制備流程。分散在異丙醇中的MoS?納米片通過掩模直接噴涂在體表。異丙醇快速揮發(fā)，留下與體表共形的MoS?導(dǎo)電薄膜。隨后，預(yù)涂有薄層導(dǎo)電粘合劑（石墨摻雜糖漿）的金屬電極被附著在范德華薄膜-電功能化體表上。 g，通過掩模圖案化的范德華薄膜-電功能化體表陣列。由于反射率增強(qiáng)，皮膚紋理清晰可見。標(biāo)尺，5毫米。 h，圖g的放大圖。在異丙醇揮發(fā)前的瞬時墨水流動過程中，二維薄膜覆蓋了體表，包括傳統(tǒng)電極無法完全覆蓋的溝槽。標(biāo)尺，1毫米。 i，與固體金屬電極的連接。柔性金-SEBS薄膜（左）連接范德華薄膜-電功能化體表與鋁膠帶，以進(jìn)一步釋放應(yīng)變。封裝應(yīng)用于毛發(fā)較少的區(qū)域，包括手臂和頸部。 j，連接到商用頭戴式設(shè)備的電功能化體表，用于未剃須頭皮腦電圖測試，電極被夾在頭皮上。 k，示意圖說明范德華薄膜-電功能化體表探測不同深層組織活動，包括身體產(chǎn)生的電位（心電和腦電）或生物活動期間組織（動脈、肌肉、頭皮中的生物流體等）的阻抗變化。圖k中的插圖使用BioRender創(chuàng)建。

研究團(tuán)隊對噴涂薄膜的機(jī)械與電氣穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)表征。照片顯示，噴涂形成的電功能化體表在日常活動中可維持長達(dá)3天的完整貼附，未見明顯脫落（圖2a）。該薄膜具有較強(qiáng)的耐水性和耐磨性，經(jīng)清水沖洗和揉搓后仍保持完好，但使用肥皂水反復(fù)揉搓即可完全去除（圖2b）。在手指關(guān)節(jié)這一具有復(fù)雜表面形貌和大形變的區(qū)域，噴涂薄膜在反復(fù)彎曲過程中未出現(xiàn)明顯分層或脫落（圖2c、d）。電氣阻抗譜測試表明，前臂區(qū)域的范德華薄膜接觸阻抗比商用Ag/AgCl凝膠電極低25倍，且在連續(xù)多天的評估中未出現(xiàn)明顯增加（圖2e）。此外，該薄膜具有高透氣性，其水蒸氣透過率遠(yuǎn)高于人體皮膚，這對于減少皮膚刺激和避免汗液引起的分層至關(guān)重要。

圖2：范德華薄膜-電功能化體表的基礎(chǔ)表征。 a，電功能化體表在3天內(nèi)的照片。 b，未沖洗、沖洗、水中擦拭和肥皂水中擦拭后的電功能化體表照片。標(biāo)尺，1厘米。 c，指關(guān)節(jié)上的電功能化體表用于平面內(nèi)電阻測試。 d，彎曲指關(guān)節(jié)表面在施加電功能化體表前（上）和后（下）的顯微鏡圖像，顯示出相似的皮膚紋理。由于半透明性，裸眼皮膚的光學(xué)對比度較低。標(biāo)尺，100微米。 e，電功能化體表與商用Ag/AgCl凝膠電極在手臂上的接觸阻抗譜比較。 f，彎曲的手指的動態(tài)電流響應(yīng)。 g，100次彎曲循環(huán)后的電流變化。

在運(yùn)動偽影抑制方面，研究團(tuán)隊設(shè)計了一項精巧的實(shí)驗(yàn)：將振動電機(jī)分別施加于體表或?qū)Ь€上，以區(qū)分深層組織信號與接觸界面?zhèn)斡埃▓D3a-d）。結(jié)果顯示，商用Ag/AgCl凝膠電極在導(dǎo)線振動時信噪比下降21.4 dB，而范德華薄膜電極僅下降7.3 dB（圖3e、f）。在實(shí)際動態(tài)條件下監(jiān)測心電圖時，從靜息到跑步狀態(tài)，范德華薄膜電極的信噪比從20.4 dB僅降至18.1 dB，而商用電極則從17.8 dB急劇惡化至2.7 dB（圖3g、h）。這一顯著差異證明了噴涂式薄膜在抑制運(yùn)動偽影方面的獨(dú)特優(yōu)勢——這得益于二維納米片之間的大面積范德華界面能夠發(fā)生納米尺度滑動，避免了傳統(tǒng)納米線網(wǎng)絡(luò)中因點(diǎn)接觸分離導(dǎo)致的阻抗劇烈波動。

圖3：運(yùn)動偽跡表征。 a，使用不同電極的直流電阻測量裝置。沿左前臂內(nèi)側(cè)在兩個端子之間施加0.5 V偏壓。偏心馬達(dá)作用于紅色斑點(diǎn)區(qū)域（皮膚上和導(dǎo)線上），以產(chǎn)生可與身體運(yùn)動分離的局部機(jī)械振蕩。 b，作為接觸界面的商用Ag/AgCl凝膠電極照片。 c，作為接觸界面的范德華薄膜-電功能化體表和定制連接層的照片。 d，無振動、手臂振動和導(dǎo)線振動的布局。 e，范德華薄膜-電功能化體表在無振動、手臂振動和導(dǎo)線振動下的電阻信號及信噪比。 f，商用Ag/AgCl凝膠電極在相同條件下的電阻信號及信噪比。 g，電功能化體表在靜息、步行和跑步條件下的心電信號及信噪比。 h，商用Ag/AgCl凝膠電極在相同條件下的心電信號及信噪比。

對于深層組織阻抗的探測，研究團(tuán)隊首先將其應(yīng)用于橈動脈搏動的監(jiān)測。在手腕上方采用四探針交流阻抗測量，90 kHz的交流電流通過外側(cè)兩個觸點(diǎn)注入，內(nèi)側(cè)兩個觸點(diǎn)測量電壓降（圖4a、b）。結(jié)果顯示，范德華薄膜電極記錄到的動脈搏動波形信噪比商用凝膠墊高8.3 dB，且脈搏峰值更窄——這得益于更小的電極面積避免了空間信號平均（圖4c、d）。波形中的收縮期阻抗下降點(diǎn)、舒張期反射波等特征清晰可辨，為心血管健康評估提供了更高分辨率的生理信息。

在更為復(fù)雜的頸部發(fā)音監(jiān)測實(shí)驗(yàn)中，研究人員將薄膜電極置于兩側(cè)鎖骨之間，延伸至動態(tài)運(yùn)動的頸部區(qū)域，記錄受試者發(fā)音時的組織阻抗變化（圖4e）。對于“U”“C”“L”“A”等不同字母，薄膜電極記錄到的波形呈現(xiàn)出可重復(fù)的差異化特征（圖4f）。相比之下，同一位置的商用凝膠電極記錄到的波形在不同字母間無明顯區(qū)別，噪聲水平顯著更高（圖4g）。研究團(tuán)隊進(jìn)一步采用最近質(zhì)心分類算法對26個字母進(jìn)行分類識別（圖4h），四字母分類準(zhǔn)確率達(dá)96%（圖4i），全字母分類亦呈現(xiàn)清晰的系統(tǒng)性相關(guān)性（圖4j、k）。這充分證明，只有低偽影的接觸界面才能真正捕獲來自深層組織的微弱信號。

圖4：范德華薄膜-電功能化體表探測深層組織阻抗變化。 a，利用阻抗跟蹤方法測量動脈脈搏波的機(jī)制示意圖。脈動血流引起動脈壁周向拉伸，導(dǎo)致阻抗變化ΔZ，從而改變b中四探針測量中接觸2和3之間的電壓。 b，在手腕上實(shí)施范德華薄膜-電功能化體表。四個電功能化體表接觸點(diǎn)（1'、2'、3'和4'）圖案化在左橈動脈上方的手腕區(qū)域（紅色渲染）。通過接觸點(diǎn)1和4向手臂注入12 μA的90 kHz正弦電流。用鎖相放大器捕獲接觸點(diǎn)2和3之間的交流電壓。 c，上：手腕上測得的動脈脈搏波形（紅色），以及兩前臂之間記錄的心電波形（藍(lán)色）。下：稍后在同一手腕上由商用凝膠電極記錄的波形。 d，圖c在兩個脈搏周期內(nèi)的放大圖。為更好地與壓力變化相關(guān)，對ΔU添加了負(fù)號。 e，應(yīng)用于頸部的范德華薄膜-電功能化體表照片。剛性探測器和連接界面放置在鎖骨上，而電功能化體表延伸至有規(guī)律運(yùn)動的頸部區(qū)域，以探測下方深層組織阻抗變化。 f，重復(fù)發(fā)音字母“U”“C”“L”和“A”期間測得的示例波形，顯示出明顯且可重復(fù)的模式。 g，在同一位置用商用Ag/AgCl凝膠電極測得的波形，不同字母之間無可區(qū)分模式。 h，用于從測得波形中檢索字母的機(jī)器學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練與測試流程。在訓(xùn)練階段，波形被標(biāo)記為相應(yīng)的字母以訓(xùn)練算法。在測試階段，僅向計算機(jī)輸入原始波形，將輸出的預(yù)測字母與真實(shí)標(biāo)簽進(jìn)行比較以量化分類準(zhǔn)確率。箭頭表示信息流。 i，基于圖f中測得波形的發(fā)聲分類。縱軸標(biāo)注實(shí)際說出的字母，橫軸標(biāo)注分類結(jié)果。不同顏色表示預(yù)測概率。最近質(zhì)心分類器給出的總體分類準(zhǔn)確率為96%。 j，對應(yīng)于圖g的商用Ag/AgCl凝膠電極的分類結(jié)果。 k，全部26個字母的分類結(jié)果。對角模式表明波形與字母之間存在普遍相關(guān)性。

噴涂技術(shù)在多毛體表上展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。掃描電子顯微鏡圖像顯示，噴涂的墨滴能夠穿透毛發(fā)直達(dá)下方皮膚，形成連續(xù)的共形導(dǎo)電薄膜（圖5a）。在未剃毛的頭皮上，噴涂薄膜成功記錄了閉眼狀態(tài)下的特征性α波（8-12 Hz）和β波（約20 Hz），頭皮各腦區(qū)的α波分布與標(biāo)準(zhǔn)腦電圖一致（圖5b、c、d），信噪比較商用凝膠電極平均高出7.3 dB，且無需繁瑣的頭皮準(zhǔn)備工作和導(dǎo)電膠填充。

圖5：從功能化未剃須頭皮探測電信號。 a，范德華薄膜-電功能化體表實(shí)施前后牛皮的照片，可視化功能化有毛身體表面的表面形態(tài)。噴涂后，由于微觀尺度上毛發(fā)表面的光散射和吸收增強(qiáng)，完全共形的二維涂層使毛發(fā)呈深灰色。噴涂墨水以瞬時氣溶膠形式存在，也能穿透毛發(fā)到達(dá)皮膚表面，形成滲流的范德華薄膜-電功能化體表。由于頭皮皮膚表面相對平坦，因反射率增強(qiáng)而呈現(xiàn)銀灰色。 b，閉眼狀態(tài)下使用范德華薄膜-電功能化體表提取的原始腦電圖波形。 c，不同位置的傅里葉變換頻譜。 d，4分鐘內(nèi)連續(xù)追蹤的不同腦電頻帶空間分布。每個柱狀圖使用30秒時間窗口評估。鼻尖朝上。

該技術(shù)的核心優(yōu)勢——超低接觸阻抗與運(yùn)動偽影抑制——使得研究者得以探索此前難以獲取的頭皮深層阻抗信號（圖6a）。通過將交流電流注入頭皮前方兩個遠(yuǎn)距離觸點(diǎn)，并在枕區(qū)測量電壓，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)多個生理活動對頭皮阻抗有貢獻(xiàn)：吞咽唾液時產(chǎn)生與吞咽間隔呈正比的阻抗尖峰（圖6b、c）；受試者平躺與站立交替時，頭皮阻抗隨體位改變而變化，且連續(xù)多次體位轉(zhuǎn)換后阻抗變化幅度逐漸減小，提示大腦啟動了腦血流自主調(diào)節(jié)機(jī)制以穩(wěn)定腦血容量（圖6d、e）。更令人振奮的是，在白光視覺刺激下（5秒照明，5 klux照度），頭皮阻抗呈現(xiàn)出快速振蕩和持續(xù)5-10秒的緩慢上升兩種響應(yīng)模式（圖6f、g、h），20次重復(fù)刺激均呈現(xiàn)一致規(guī)律（圖6i）。緩慢響應(yīng)可能與視覺刺激期間的腦血流消耗與再分布有關(guān)，而快速振蕩則可能與神經(jīng)元去極化過程中離子通道開放相關(guān)。由于人類顱骨對信號的強(qiáng)烈屏蔽作用，這些阻抗變化幅度僅為0.1%-1%，此前難以清晰分辨；而范德華薄膜電極提供的低阻抗、低噪聲接觸界面使得這些信號首次得到可靠記錄。

圖6：頭皮深層阻抗測量。 a，測量配置和等效電路，紅色虛線表示電場分布。 b，測得頭皮阻抗變化的主要貢獻(xiàn)因素示意圖：神經(jīng)活動、腦血流和口腔唾液。 c，對貢獻(xiàn)頭皮阻抗變化活動的探究。吞咽動作由灰色陰影標(biāo)記。 d，反復(fù)站立和躺下期間的頭皮阻抗測量，每個姿勢每周期保持2分鐘。在初始運(yùn)動相關(guān)尖峰之后，信號收斂到平臺期，由彩色條標(biāo)記（藍(lán)色為站立，紅色為躺下）。在下一次測試前進(jìn)行15分鐘休息（灰色陰影），以探究腦血流自主調(diào)節(jié)的記憶效應(yīng)。插圖：每次休息周期之間的六次上下測試中信號變化（Sup - Sdown）/Sup的統(tǒng)計。紅色陰影繪制均值和標(biāo)準(zhǔn)差，顯示初始增加隨后逐漸減少。 e，測量期間用商用袖帶式血壓計在左臂上測量的血壓。躺下時壓力降低（左臂保持在上側(cè)），站立時壓力增加。舒張壓（藍(lán)色）顯示出輕微的適應(yīng)行為，而收縮壓（紅色）變化較小，表明適應(yīng)行為與腦區(qū)獨(dú)特相關(guān)。 f，使用白光LED進(jìn)行視覺刺激的示意圖，觸發(fā)神經(jīng)活動和腦血流再分布。 g，眼睛受光照（黃色高亮）5秒期間的波形。觀察到的較慢阻抗變化由海軍藍(lán)標(biāo)記。 h，20.5分鐘內(nèi)20次重復(fù)的視覺刺激循環(huán)。每次刺激后休息55秒以最小化可能的記憶效應(yīng)。藍(lán)色框標(biāo)記圖g中的波形。 i，基于圖h評估的頻譜圖。與光照同步的周期性高頻振蕩（明亮的垂直線）。

本研究通過將二維二硫化鉬納米片直接噴涂于自然皮膚及未剃毛發(fā)頭皮上，在生物友好條件下構(gòu)建了穩(wěn)健的電氣-體表界面。該技術(shù)的微觀共形性與動態(tài)適應(yīng)性有效抑制了外部接觸誘發(fā)的偽影，使得深層組織電生理活動得以以更高信噪比被探測。研究團(tuán)隊成功實(shí)現(xiàn)了對橈動脈脈搏、發(fā)音時頸部組織運(yùn)動、未剃發(fā)頭皮腦電圖、體位變化及視覺刺激下的腦血流響應(yīng)等多類深層組織活動的可靠監(jiān)測。該技術(shù)為將不規(guī)則、動態(tài)演化的人體表面功能化為低偽影電氣界面提供了通用解決方案，在連續(xù)監(jiān)測日常活動中的深層組織電生理活動方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。