撰文 | 格格

大腦是單位重量下耗能最高的器官，其 ATP 主要依賴葡萄糖代謝。在神經元眾多耗能過程中，蛋白質合成尤為突出 —— 每個肽鍵形成需消耗約 4 分子 ATP ，且新生蛋白對維持長時程突觸可塑性與記憶鞏固至關重要【1，2】。然而，突觸被增強后會長期處于高代謝負荷狀態，需要持續的能量供給。盡管神經元可直接利用葡萄糖，但活動增強時，星形膠質細胞反而優先攝取葡萄糖，并通過 “ 星形膠質 - 神經元乳酸穿梭 ” 為神經元供能【3】，說明神經元的代謝支持離不開非細胞自主的通訊機制。在腦外，組織駐留巨噬細胞的核心功能之一是感知器官代謝需求并分泌相應因子以維持穩態【4，5】。小膠質細胞作為腦內駐留巨噬細胞，在成體中具有調控突觸結構、吞噬死亡細胞及控制神經元活性等多種穩態功能，近期發育相關研究還提示其可能影響神經元代謝【6】。然而，在成體大腦中，小膠質細胞是否參與支持日常腦代謝活動，以及在神經元活動增強時如何協調局部代謝供應以維持蛋白質合成與可塑性所需能量，目前尚不清楚。

近日 ， 來自 美國 紐約大學神經科學中心 的Eric Klann研究團隊 在CellMetabolism雜志發表題為Activity-dependent protein synthesis in neuronsrequires microglial-metabolic coupling的研究論文 ， 該研究旨在揭示小膠質細胞在維持大腦代謝穩態和促進神經蛋白質合成中的關鍵作用，以及運動如何通過刺激小膠質細胞釋放CYR61蛋白來增強大腦能量供應，從而支持學習和記憶。

首先，為探究小膠質細胞是否參與成體大腦能量穩態維持，研究人員利用小膠質細胞特異性、可誘導清除的小鼠模型（ MgDTR ）結合單核 RNA 測序、體內 ATP 實時成像及細胞外乳酸探針等技術發現，清除小膠質細胞會導致小鼠運動皮層神經元中 ATP 合成相關通路廣泛下調，且在長時間跑步后神經元 ATP 恢復受阻。與此同時，在正常小鼠中，運動訓練會顯著升高星形膠質細胞周圍的乳酸濃度；然而，在小膠質細胞缺失的小鼠中，這一由運動誘導的乳酸升高現象不復存在，提示小膠質細胞對于維持“星形膠質-神經元乳酸穿梭”的代謝耦合功能不可或缺。

接著，研究人員進一步驗證小膠質細胞對活動依賴性蛋白合成的影響。通過建立運動訓練誘導的體內新生蛋白標記（ FUNCAT ）體系，他們發現 1 小時轉棒運動可使運動皮層興奮性神經元的新生蛋白合成增加 2-3 倍。而在小膠質細胞清除小鼠或 PLX3397 藥物清除模型中，這種運動誘導的蛋白質合成增強被完全阻斷，同時小鼠的運動學習能力也顯著下降。向小膠質細胞缺失小鼠腦內補充外源性乳酸，則可完全挽救神經元新生蛋白合成的缺陷。

此外，研究揭示了小膠質細胞響應運動活性的分子機制。通過對運動后小膠質細胞的 TRAP 測序分析，發現上調的轉錄本顯著富集于低氧應答通路及血管生成相關通路。特別值得注意的是，運動訓練可誘導小膠質細胞快速合成并分泌 CYR61 蛋白，進而上調腦內皮細胞中葡萄糖轉運蛋白 GLUT1 的表達。免疫熒光與流式細胞術驗證了運動誘導的 GLUT1 上調在小膠質細胞缺失后消失。

最后，為確證 CYR61 信號軸的功能必要性，研究人員通過向正常小鼠運動皮層注射重組 CYR61 蛋白，發現其可在 1.5 小時內快速上調局部血管內皮 GLUT1 表達，該效應可被整合素抑制劑 Cilengitide 完全阻斷。更重要的是，在運動前系統性給予 Cilengitide 可顯著抑制運動誘導的內皮 GLUT1 上調及神經元新生蛋白合成，其效應程度與小膠質細胞清除相似。

圖一 小膠質細胞通過代謝耦合驅動神經元蛋白合成

總之， 該研究發現小膠質細胞通過分泌CYR61蛋白調控腦血管葡萄糖轉運，從而為活躍神經元提供能量以支持其活動依賴性的蛋白質合成，揭示了一條“神經-免疫-代謝”調控回路，對理解腦代謝穩態及學習記憶障礙相關疾病具有重要意義。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00191-9

制版人： 十一

參考文獻

1. Arguello, R.J., Combes, A.J., Char, R., Gigan , J.P., Baaziz, A.I., Bousiquot , E., Camosseto , V., Samad, B., Tsui, J., Yan, P., et al. (2020). SCENITH: A flow cytometry based method to functionally profile energy metabolism with single cell resolution.CellMetab.32, 1063 – 1075.e7.

2. Rangaraju , V., Lauterbach, M., and Schuman, E.M. (2019). Spatially stable mitochondrial compartments fuel local translation during plasticity.Cell176, 73 – 84.e15.

3. Magistretti , P.J., and Allaman, I. (2018). Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule.Nat. Rev.Neurosci.19, 235 – 249.

4. Okabe, Y., and Medzhitov , R. (2015). Tissue biology perspective on macrophages.Nat. Immunol.17 , 9–17.

5. Meizlish , M.L., Franklin, R.A., Zhou, X., and Medzhitov , R. (2021). Tissue homeostasis and inflammation.Annu. Rev. Immunol.39, 557 – 581 .

6. Tagliatti , E., Desiato, G., Mancinelli, S., Bizzotto, M., Gagliani, M.C., Faggiani, E., Herna ′ ndez -Soto, R., Cugurra , A., Poliseno, P., Miotto, M., et al. (2024). Trem2 expression in microglia is required to maintain normal neuronal bioenergetics during development.Immunity57, 86 – 105.e9.

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！