從“能降解”到“能開發”：靶向蛋白降解進入新的產業階段

過去二十多年里，靶向蛋白降解經歷了從學術概念到產業化探索的快速迭代。蛋白降解靶向嵌合體、分子膠以及其他誘導鄰近技術，為許多傳統小分子難以觸及的疾病相關蛋白提供了新的干預方式。與傳統抑制劑不同，靶向蛋白降解藥物并不只是占據靶點、阻斷其功能，而是借助細胞內蛋白降解系統清除目標蛋白，從機制上打開了靶向疾病相關蛋白的新方向。

其中，蛋白降解靶向嵌合體最初問世時并不被主流科學界看好，業內大多數人認為它是一種“有趣但不切實際”的實驗室工具化合物。歷經20余年科學界和產業界的共同努力，今年5月，美國了首款蛋白降解靶向嵌合體藥物，也標志著靶向蛋白降解領域進入了一個更現實的新階段。對藥物開發者而言，問題不再只是“這個分子能否降解目標蛋白”，而是“這個降解機制能否被轉化為一個可開發的藥物產品”。一個在細胞實驗中表現優異的降解劑，如果無法獲得足夠的體內暴露，不能形成穩定可放大的合成路線，或難以建立清晰的藥代動力學/藥效學（PK/PD）關系，仍然可能在走向臨床的過程中遇到瓶頸。

近期關于口服蛋白降解靶向嵌合體藥物設計的研究也指向同一個問題：盡管已有多個口服候選分子進入臨床研究，并顯示出系統暴露和藥效學活性，但行業仍然沒有建立起一個能夠廣泛預測口服生物利用度的通用框架。靶向蛋白降解領域面對的挑戰是“能否把成功案例轉化為更可復制的開發邏輯”。

表面上看，口服生物利用度不足似乎是化學、生產與控制（CMC）或制劑階段需要解決的問題。然而，如果一個項目在早期分子設計階段沒有同步考慮藥物代謝和藥代動力學（DMPK）、CMC和制劑可行性，那么后期再用單一技術手段補救，往往成本更高，并且風險更大。

因此，克服蛋白降解靶向嵌合體藥物的口服生物利用度不只是一個技術挑戰，而是一個研發戰略挑戰。

口服生物利用度為什么不只是CMC和制劑問題？

蛋白降解靶向嵌合體藥物的結構決定了其口服開發難度。此類分子通常由靶蛋白配體、連接子和E3泛素連接酶配體組成，分子量更大，結構更復雜，也更容易處于“超越五規則”（bRo5）的化學空間。

▲蛋白降解靶向嵌合體分子設計：一頭（左）連上致病蛋白，另一頭（右）連接泛素連接酶，后者給前者“貼標簽”（圖片來源：參考資料[7]）

過去，降解劑項目會優先關注候選化合物的靶點結合、三元復合物形成和降解活性，然后在較晚階段再集中處理口服吸收、體內暴露和制劑問題。但近期研究提示，這種線性開發策略可能并不適合復雜蛋白降解劑。對于口服蛋白降解靶向嵌合體藥物而言，分子設計和制劑開發并不是前后割裂的兩個環節，而是同一個系統問題的不同側面。

口服生物利用度由多個因素共同決定，包括在水相環境中的溶解度、穿越細胞膜的能力、是否容易被外排轉運體排出以及代謝穩定性等。其中任何一個環節出現短板，都可能影響整體開發的成功率。因此，口服蛋白降解靶向嵌合體藥物的開發需要從早期開始，把分子設計、構象理解、滲透性與外排評估、DMPK、CMC和制劑策略整合為一個全面的開發決策體系。

從目標產品特征出發，倒推早期分子設計

靶向蛋白降解項目從一開始就需要更清晰地定義目標產品特征。研發團隊需要盡早回答一系列問題，例如這個項目是否必須口服？目標組織在哪里？需要達到多深的蛋白降解程度？如果口服路徑風險過高，是否需要評估其他給藥方式，或考慮分子膠等其他蛋白降解策略？

這些問題都會影響早期分子設計。比如，連接子的長度、化學性質和柔性不僅影響三元復合物穩定性，也可能改變分子的極性暴露、構象折疊能力和代謝軟點。E3泛素連接酶配體的選擇不僅影響降解機制，也可能影響組織相關性和體內分布。靶蛋白配體的優化不僅要追求結合能力，也要考慮整體分子的成藥性。

近期發表于Drug Discovery Today上的一篇題為“蛋白降解靶向嵌合體真能成為口服藥物嗎？”的綜述指出，在早期階段便將口服生物利用度的考量，與構象設計與理化性質優化及制劑策略的最新進展相結合，或有助于確定候選化合物的優先級。

利用多維度數據判斷候選分子的開發潛力

對于傳統抑制劑而言，靶點結合活性和細胞功能數據往往具有較強的解釋力，但對于蛋白降解靶向嵌合體而言，降解是一個多步驟、動態且高度依賴細胞環境的過程。一個候選分子的價值，需要通過一組相互連接的信號來判斷。

第一組信號來自機制和生物學。包括三元復合物形成、靶蛋白泛素化、半數降解濃度、最大降解效應、降解持續時間、選擇性、細胞功能效應以及潛在脫靶影響。這些數據回答的是：分子是否通過預期機制發揮作用。

第二組信號來自DMPK和轉化研究。包括溶解度、滲透性、外排比率、代謝穩定性、血漿和組織暴露、主要代謝物、清除路徑、藥代動力學/藥效學關系以及藥效持續時間。這些數據回答的是：分子能否在體內到達正確位置，并在足夠時間內觸發有效降解。

第三組信號來自CMC和制劑。包括合成路線長度、關鍵中間體可得性、純化難度、結晶行為、雜質譜、噴霧干燥固體分散體等制劑策略適用性，以及目標劑量下的給藥可行性。這些數據回答的是：分子是否能夠以穩定、可控、可放大的方式開發。

近年來，構象折疊和“變色龍性”（chameleonicity，指的是分子在不同環境下改變其構象的能力）被認為是解釋部分大分子、極性蛋白降解靶向嵌合體分子實現膜通透的重要原因之一。其核心邏輯是：在非極性膜環境中，分子可以通過折疊隱藏部分極性基團，從而降低暴露極性并提高膜通透性；而在水相環境中，它們又可以暴露極性基團以維持溶解度和與生物靶點的相互作用。

這一假設為口服蛋白降解靶向嵌合體設計提供了重要啟發，但它并不是唯一答案。近期一項基于阿斯利康（AstraZeneca）內部蛋白降解靶向嵌合體化合物集的研究顯示，候選分子的變色龍性并未穩定解釋它們的口服吸收差異，相比之下，Caco-2細胞檢測的外排比率對篩除低吸收風險化合物更有參考價值。在研究中，外排比率大于100的化合物中，多數在小鼠模型中表現出較低的口服生物利用度，而在特定理化性質范圍內，較低的外排比率更容易富集口服生物利用度較好的化合物。

這一結果并不是否定構象設計的重要性，而是提示我們：口服蛋白降解靶向嵌合體開發不能依賴單一指標，尚沒有一個通用答案。更合理的決策系統，需要把構象、極性、溶解度、滲透性、外排、代謝、體內暴露和制劑窗口共同納入判斷。

為什么一體化CRDMO平臺對靶向蛋白降解項目尤為重要？

靶向蛋白降解藥物開發的復雜性并不只來自分子本身，也來自研發組織方式。如果化學設計、生物學驗證、DMPK評估、工藝開發和制劑優化之間存在過多斷點，項目團隊就很難在關鍵窗口期內形成及時反饋。DMPK研究發現的代謝問題，可能需要化學團隊重新審視連接子或配體結構，而CMC研究發現的結晶難題，可能需要回到早期分子設計階段評估固態風險。

這正是一體化CRDMO平臺在靶向蛋白降解項目中能夠發揮價值的地方。其核心并不是把多個服務簡單放在同一個平臺上，而是讓不同學科之間的信息流動更早發生、更快閉環。

以藥明康德一體化CRDMO平臺為例，其在靶向蛋白降解領域覆蓋了從分子設計、連接子和E3泛素連接酶配體合成、候選分子制備，到三元復合物形成、靶蛋白泛素化和降解評估，再到DMPK、工藝開發、分析方法、結晶篩選和制劑優化等多個環節。對于處在早期或快速推進階段的創新藥公司而言，這種跨學科連續性可以幫助項目團隊在同一開發邏輯下整合數據。

在發現端，化學與生物學能力的協同有助于研發團隊更系統地優化連接子、E3泛素連接酶配體和靶蛋白配體，并通過多種生物化學、細胞和功能實驗確認降解機制。在DMPK方面，針對蛋白降解靶向嵌合體分子體內行為復雜、代謝路徑多樣的特點，早期藥代研究可以幫助團隊更快識別暴露、分布和清除風險。在CMC和制劑端，工藝路線優化、結晶篩選和生物利用度提升策略能夠幫助團隊判斷候選分子是否具備繼續推進到IND申報和臨床研究的現實可行性。

在制劑開發方面，噴霧干燥分散（spray-dried dispersion，SDD）技術是提升復雜小分子口服可行性的重要制劑技術之一。對于水溶性較差、分子量較大、結晶行為復雜的蛋白降解靶向嵌合體分子，SDD可通過將候選分子以無定形狀態分散在聚合物基質中，幫助改善溶出和吸收表現，為口服給藥路徑提供更多開發空間。

作為全球創新的賦能者，藥明康德多年來已逐步構建起完整的噴霧干燥分散技術能力與配套設備，可支持從實驗室規模到臨床及商業化生產的開發與生產。目前，合全藥業已配備各種規模的噴霧干燥設施（如PSD-1、PSD-3和PSD-4），可靈活應對不同階段分子的需求。

值得一提的是，SDD不應被簡單視為后期才使用的“補救工具”。對于許多靶向蛋白降解項目而言，SDD應與分子性質評估、工藝開發、分析方法、固態性質研究和體內暴露研究共同納入系統化開發判斷。也就是說，制劑技術的價值不僅體現在改善溶解度和吸收，也體現在幫助研發團隊更早判斷候選分子是否適合繼續沿口服路徑推進。

結語：下一階段的靶向蛋白降解劑開發，需要更系統的開發能力

首個蛋白降解靶向嵌合體藥物獲批，標志著靶向蛋白降解領域邁過了一個重要里程碑。但對于整個行業而言，這更像是一個新階段的開始。未來，靶向蛋白降解能否持續造福更多患者，取決于產業能否把“降解靶點”的科學能力，轉化為“開發藥物”的系統能力。

口服蛋白降解靶向嵌合體藥物的挑戰提醒我們：成藥性不是后期補救出來的，而是在早期決策中一步步設計出來的。下一階段的靶向蛋白降解發展，不只是發現更強的分子，而是建立更強的開發系統。

參考資料：

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