同樣是50歲，為什么有些人的分子狀態(tài)仍然“年輕”，而有些人卻已經(jīng)表現(xiàn)出更高的慢性疾病風(fēng)險？

近年來，基于多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建的“衰老時鐘”被廣泛用于評估個體生物年齡。其中，“年齡差”（Age Gap, AG），即預(yù)測生物年齡與實際年齡之間的差值，常被用來衡量個體是否存在衰老加速（差值大于零）。然而，傳統(tǒng)年齡差指標(biāo)往往忽略了不同年齡階段本身存在的衰老背景差異：同樣偏離5歲，對于青年、中年和老年個體而言，可能并不具有完全相同的生物學(xué)意義和疾病風(fēng)險。因此，如何在特定年齡背景下更準(zhǔn)確地刻畫個體衰老加速，仍是衰老時鐘研究和慢病風(fēng)險評估中的重要問題。

近日，廣州國家實驗室/中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院李亦學(xué)、曾濤團(tuán)隊與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院王擁軍團(tuán)隊、湯臣倍健營養(yǎng)健康研究院賀瑞坤等合作，在Aging Cell在線發(fā)表題為Personalized-Context-Aware Age Gap: A New Multi-Omics Measurement Based on Age-Enhanced Model AOE-Net for Aging Acceleration and Chronic Disease Risk Prediction的研究論文。研究團(tuán)隊提出了一種新的指標(biāo)：個體化情境感知年齡差PAAG（Personalized-context-Aware Age Gap）。該研究同時開發(fā)了基于多組學(xué)預(yù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型AOE-Net（Age Order Enhanced Network）。該框架從“同齡人群內(nèi)部比較”的角度重新量化定義衰老加速，為癌癥、心血管疾病和骨質(zhì)疏松等慢性疾病風(fēng)險預(yù)測提供了新的計算模型和AI賦能工具。

傳統(tǒng)AG直接將預(yù)測生物年齡與實際年齡相減，而PAAG則引入了“年齡組參考錨點”：研究人員首先計算同一年齡組內(nèi)人群的平均預(yù)測生物年齡，再評估個體相對于該同齡參考水平的偏離程度。換言之，PAAG回答的不是“這個人比實際年齡老幾歲”，而是“這個人在同齡人中是否老得更快”。這一設(shè)計使衰老加速的評估更加個體化，更符合不同生命階段的生物學(xué)背景，也更有助于精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)臨床風(fēng)險防控。

在模型構(gòu)建方面，AOE-Net整合RNA表達(dá)和DNA甲基化等多組學(xué)數(shù)據(jù)，通過年齡順序增強的對比學(xué)習(xí)與預(yù)訓(xùn)練的策略，在隱空間中學(xué)習(xí)正常人群的年齡相關(guān)樣本軌跡。該模型既能夠利用多組學(xué)信息，也能夠在部分組學(xué)缺失或僅有單一組學(xué)數(shù)據(jù)的情況下進(jìn)行遷移應(yīng)用，從而提升其在真實臨床數(shù)據(jù)場景中的廣泛適用性。同時預(yù)訓(xùn)練策略，增強了模型在下游小規(guī)模數(shù)據(jù)集應(yīng)用的性能表現(xiàn)與泛化性。

PAAG框架圖

研究團(tuán)隊首先在泛癌數(shù)據(jù)中驗證了PAAG的臨床相關(guān)性。結(jié)果顯示，基于PAAG可將患者劃分為衰老減緩、正常衰老和衰老加速三類人群。在青年、中年和老年不同年齡亞組中，衰老加速組患者均表現(xiàn)出更差的總體生存結(jié)局。與DeepMAge、BiT age clock、PhenoAge和HorvathAge等已有衰老時鐘相比，AOE-Net來源的PAAG在癌癥生存風(fēng)險預(yù)測中表現(xiàn)更優(yōu)。值得注意的是，PAAG并不依賴于某一個特定模型。研究發(fā)現(xiàn)，將PAAG這一新的年齡差計算方式應(yīng)用到其他已有衰老時鐘上，也能夠提升其下游預(yù)測能力。這表明PAAG不僅是AOE-Net的輸出指標(biāo)，更是一種可推廣的衰老加速度量框架，有望為現(xiàn)有衰老時鐘提供新的解釋維度。

隨后，研究團(tuán)隊進(jìn)一步將該方法拓展至衰老相關(guān)慢性疾病場景。在亞臨床動脈粥樣硬化隊列中，PAAG升高與更嚴(yán)重的血管斑塊負(fù)擔(dān)相關(guān)，提示其可能用于識別尚未出現(xiàn)明顯癥狀但具有較高心血管風(fēng)險的人群。在骨質(zhì)疏松相關(guān)隊列中，PAAG與腰椎骨密度下降及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化顯著相關(guān)，揭示了加速衰老與骨量流失之間的潛在聯(lián)系。

此外，研究通過AI模型可解釋性分析發(fā)現(xiàn)，PAAG相關(guān)的關(guān)鍵分子特征在癌癥、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等多個疾病場景中均富集于免疫反應(yīng)、炎癥調(diào)控和細(xì)胞衰老相關(guān)通路。這提示免疫系統(tǒng)變化可能是連接衰老加速與慢性疾病風(fēng)險的重要橋梁，也為理解衰老相關(guān)疾病的共同分子機(jī)制提供了新的線索。

綜上，該研究提出的AOE-Net和PAAG從個體所處年齡背景出發(fā)，重新刻畫了多組學(xué)層面的衰老加速。該框架不僅提高了衰老時鐘在慢病風(fēng)險預(yù)測中的應(yīng)用價值，也為未來開展個體化健康管理、慢病早篩和精準(zhǔn)抗衰干預(yù)提供了新的BT&IT工具。

中國科學(xué)院大學(xué)杭州高等研究院博士生王烽傲為該論文第一作者，廣州國家實驗室副研究員曾濤、上海中醫(yī)藥大學(xué)原淳淳、王弘宇為共同第一作者；李亦學(xué)、王擁軍、曾濤和賀瑞坤為論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1111/acel.70552

制版人：十一

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