撰文丨菠蘿西瓜

胰腺導管腺癌（PDAC）是最致命的癌癥之一，大多數患者在確診時已處于晚期。轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者的中位總生存期不足1年。目前尚無針對既往接受過治療的mPDAC患者的標準治療方案。盡管有一些靶向治療藥物，但其應用僅限于罕見的分子亞型，大多數患者仍需接受細胞毒性化療。這些化療方案通常以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎，但患者預后較差，緩解率低，中位無進展生存期為3至4個月，中位總生存期為6至7個月，且毒性反應顯著。

編碼鼠肉瘤病毒（RAS）的基因家族的致癌突變是胰腺導管腺癌（PDAC）的主要驅動因素，存在于超過90%的腫瘤中，其中大多數突變（>80%）涉及KRAS第12密碼子的替換。這些改變導致RAS的組成型激活，并使RAS的鳥苷三磷酸（GTP）結合狀態（稱為RAS(ON)）積累，從而驅動異常信號傳導。即使缺乏RAS突變和其他臨床可干預突變，腫瘤也可能通過基因組擴增或RAS-絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路上游或下游組分的改變而依賴于RAS信號傳導。

Daraxonrasib是一種口服的強效RAS(ON)多選擇性三復合物抑制劑，它與細胞內環孢菌素A結合形成二元復合物，從而激活RAS(ON)并抑制下游信號傳導。Daraxonrasib對KRAS、NRAS和HRAS的突變型和野生型RAS的活性狀態均具有選擇性，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61) 位點發生突變的變體。在一項I/II期臨床試驗中，daraxonrasib在晚期PDAC患者中顯示出臨床活性，且不良反應主要為低級別，包括皮疹和胃腸道副作用。這些發現促成了III期臨床試驗RASolute 302的開展，該試驗旨在比較daraxonrasib與研究者選擇的標準化療方案在既往接受過治療的mPDAC患者中的療效。

近日，來自美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Eileen M. O’Reilly教授、加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心的Zev A. Wainberg教授以及波士頓丹娜-法伯癌癥研究所黑爾家族胰腺癌研究中心的Brian M. Wolpin教授攜RASolute 302臨床研究團隊在The New England Journal of Medicine雜志上發表文章Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer。本研究發現，在既往接受過治療的轉移性胰腺癌患者中，與化療相比，Daraxonrasib治療顯著延長了總生存期和無進展生存期。

試驗設計：RASolute 302試驗是一項國際性、開放標簽、隨機的III期臨床試驗?；颊甙?:1的比例隨機分組，分別接受daraxonrasib治療（每日一次口服300 mg）或研究者選擇的化療方案（吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇、改良FOLFIRINOX方案[氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸鈣和奧沙利鉑]、FOLFOX方案[氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑]或脂質體伊立替康聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）。采用交互式應答技術系統進行隨機分組，并根據ECOG體能狀態評分（0或1）、初診時是否存在轉移性疾病、基線時是否存在肝轉移以及RAS突變狀態（RAS G12D或G12V突變、其他RAS G12突變、RAS G13或Q61突變或未檢測到RAS突變的腫瘤）進行分層。治療持續至疾病進展、出現不可接受的毒性反應或患者撤回知情同意為止，以先發生者為準。不允許交叉至另一治療組。

入排標準：符合條件的患者年齡至少為18歲，經組織學或細胞學確診為轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC），且既往接受過一線氟尿嘧啶或吉西他濱類藥物治療轉移性疾病后出現疾病進展，或在接受新輔助或輔助治療后出現疾病進展（若轉移性疾病在末次此類治療后6個月內確診）。患者需符合以下條件：根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版，存在可測量病灶；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0或1分（評分范圍為0至5分，分數越高表示殘疾程度越重）；以及器官功能良好。其他入組標準包括：腫瘤具有已記錄的RAS突變狀態，定義為KRAS、NRAS或HRAS基因12、13或61號密碼子（G12、G13或Q61）的非同義突變，或未檢測到RAS突變的腫瘤。未檢測到RAS突變但存在其他可靶向驅動基因改變的腫瘤患者，必須接受過已獲批準的靶向治療。主要排除標準包括已知的中樞神經系統轉移和既往接受過RAS靶向治療。

臨床終點：本研究的雙重主要終點為：在RAS G12突變患者亞組（RAS G12人群）中，由獨立盲法中心審查根據RECIST 1.1版評估的總生存期和無進展生存期。關鍵次要終點包括：在總體人群（定義為腫瘤攜帶RAS G12、G13或Q61突變的患者亞組，或未檢測到RAS突變的患者）中，由獨立盲法中心審查評估的總生存期和無進展生存期；RAS G12人群和總體人群的客觀緩解率；以及RAS G12人群和總體人群的患者自述生活質量終點?；颊邎蟾娴木唧w終點是根據疼痛評估的病情惡化時間（定義為歐洲癌癥研究與治療組織生活質量問卷胰腺癌疼痛量表[EORTC QLQ-PAN26]評分較基線增加≥10分或死亡，以先發生者為準）和根據整體健康狀況-生活質量評估的病情惡化時間（定義為歐洲癌癥研究與治療組織核心生活質量問卷-核心30 [EORTC QLQ-C30]整體健康狀況-生活質量量表評分較基線下降≥10分或死亡，以先發生者為準）。其他次要終點包括起效時間和安全性。不良事件根據美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0版進行分級。安全性分析人群包括所有至少接受過一次試驗治療的患者。

臨床結果：本臨床研究共納入500例患者，其中91.8%攜帶RAS G12突變，隨機分為兩組，分別接受daraxonrasib治療（248例）或化療（252例）。RAS G12突變患者的中位總生存期在daraxonrasib組為13.2個月，化療組為6.6個月；總人群的中位總生存期分別為13.2個月和6.7個月；兩組的風險比均為0.40（P<0.001）。RAS G12突變患者的中位無進展生存期在daraxonrasib組為7.3個月，化療組為3.5個月；總人群的中位無進展生存期分別為7.2個月和3.6個月；兩組的風險比分別為0.45和0.49（兩組比較的P值均<0.001）。Daraxonrasib組所有患者和化療組97.7%的患者均報告了治療開始后發生的不良事件；3級及以上不良事件的發生率分別為61.8%和69.6%。Daraxonrasib組1.2%的患者和化療組11.2%的患者因治療相關不良事件而停止治療。

由此，本研究發現，在既往接受過治療的轉移性胰腺癌患者中，與化療相比，Daraxonrasib治療顯著延長了總生存期和無進展生存期。（由Revolution Medicines公司資助；RASolute 302 ClinicalTrials.gov注冊號：NCT06625320。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2605555

制版人：十一

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