浙江
在結直腸癌患者中，約有10%的患者發生BRAF基因的突變，這類腫瘤對現有靶向治療響應差，患者中位生存期不足一年，因此這類患者的臨床需求十分迫切。2026年6月10日，上海科技大學常任教授/達歌生物聯合創始人兼首席科學家倉勇、達歌生物粟鶴秀和竇好完成了題為“Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer”的研究。該研究通過化學庫設計與蛋白質組學篩選，鑒定出一類靶向RNA結合蛋白HuR的新型分子膠降解劑，并在多種模型中驗證了其對BRAF突變結直腸癌的顯著的抑制效果。上海科技大學生命學院2023級博士研究生逯小翠、2022級博士研究生王秀云、2024級博士研究生王旭升和達歌生物楊正為共同第一作者。
研究團隊與達歌生物合作，依托達歌生物的分子膠降解劑篩選平臺，首先設計了一個包含超過一萬種化合物的CRBN結合分子庫，并行開展蛋白質組學分析，發現化合物dHuR-1能夠高效且CRBN依賴地降解HuR蛋白。團隊通過進一步的構效關系優化得到了活性更強的dHuR-2。隨后，利用冷凍電鏡技術，研究團隊解析了CRBN–dHuR-2–HuR三元復合物的三維結構，清晰展示了dHuR-2如何像“分子膠水”一樣重塑CRBN表面，從而特異性捕獲HuR蛋白的β-hairpin G-loop結構域，觸發其泛素化和蛋白酶體的降解。
研究團隊發現，HuR降解對BRAF突變結直腸癌細胞展現出高度選擇性的抗增殖作用，而對BRAF野生型細胞影響則較為微弱。隨后的機制研究揭示了一個全新的調控路徑：在dHuR-2處理后，HuR蛋白水平下降導致BRAF前體mRNA的第18號外顯子發生了跳躍，產生一個無法有效翻譯的BRAF轉錄本，進而大幅減少BRAF蛋白的合成。并且HuR降解也下調了EGFR和VEGFA的表達，持續抑制MAPK信號通路的活性。正式因為這種同時抑制BRAF和EGFR的雙重效應，使得dHuR-2能夠有效殺傷對BRAF抑制劑（如達拉非尼和恩考非尼）獲得性耐藥的結直腸癌細胞。最后團隊通過CRISPR篩選和聯合用藥實驗，他們進一步證實聯合使用dHuR-2與EGFR抑制劑或MEK抑制劑可以產生協同的抗腫瘤效果。并且，在小鼠移植瘤和病人來源異種移植模型中，口服dHuR化合物也展現了良好的抗腫瘤活性和耐受性。
基于上述工作，達歌生物開發出全球首款靶向HuR的分子膠藥物DEG6498。該化合物的新藥臨床試驗申請已先后獲得美國FDA和中國NMPA批準（受理號：IND174949；CXHL2500454）。目前正在開展的臨床I期試驗（ClinicalTrials.gov NCT07244835）將評估其在實體瘤包括BRAF突變結直腸癌患者中的安全性與初步療效。
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