引言

在癌癥治療中，免疫治療與抗血管生成治療之間的協(xié)同作用已得到臨床前和臨床研究的驗證，這為開發(fā)抗PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體奠定了基礎(chǔ)。在HARMONi-2試驗中，依沃西單抗（Ivonescimab）首次顯示出優(yōu)于帕博利珠單抗（Pembrolizumab）的療效，這一里程碑事件可能開啟雙特異性抗體取代抗PD-1單克隆抗體的免疫治療新時代。

目前，數(shù)十種具有不同分子結(jié)構(gòu)的抗PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體已進(jìn)入臨床階段，但僅有依沃西單抗完成了多項III期臨床試驗的驗證并獲得了在中國上市批準(zhǔn)。越來越多的臨床證據(jù)表明，在免疫治療敏感的腫瘤（如肺癌）中，雙特異性抗體已顯示出優(yōu)于單克隆抗體的療效。即使在傳統(tǒng)上對免疫治療不敏感的腫瘤（如結(jié)直腸癌和胰腺癌）中，雙特異性抗體在保持良好安全性的同時，也展現(xiàn)出令人鼓舞的治療效果。

一、開發(fā)抗PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體的理論基礎(chǔ)

血管生成與免疫調(diào)節(jié)之間存在密切的相互作用。血管生成因子可以抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞并促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的生成，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞的招募，并增強巨噬細(xì)胞的促腫瘤效應(yīng)。VEGF誘導(dǎo)的異常腫瘤血管系統(tǒng)會加劇低氧微環(huán)境，從而加劇免疫抑制。反過來，免疫抑制細(xì)胞又會促進(jìn)腫瘤血管生成，形成一個破壞免疫激活的惡性循環(huán)。抗血管生成藥物通過誘導(dǎo)血管正常化并將免疫抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С值奈h(huán)境，使免疫細(xì)胞能夠更多地浸潤和更大程度地活化。同時，腫瘤微環(huán)境中活化的免疫細(xì)胞可以分泌干擾素-γ以促進(jìn)血管重塑，從而完成這一循環(huán)。

臨床試驗數(shù)據(jù)也支持免疫治療與抗血管生成治療之間潛在的協(xié)同作用。早在2017年，IMpower 150研究的初步結(jié)果即被報道。這項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照的III期研究表明，與貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗（Atezolizumab）和化療顯著改善了轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的PFS（中位PFS：8.3 vs. 6.8個月；HR 0.62）和OS（中位OS：19.2 vs. 14.7個月；HR 0.78）。基于這項研究，F(xiàn)DA于2018年12月批準(zhǔn)了貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗和化療作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療方案。

然而，將獨立的抗PD-(L)1藥物和抗血管生成藥物聯(lián)合使用可能會增加毒性。LEAP-007研究因發(fā)現(xiàn)侖伐替尼（Lenvatinib）聯(lián)合帕博利珠單抗組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較高且無OS獲益而被終止。在其他針對多種惡性腫瘤的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼研究中，≥3級不良事件的發(fā)生率范圍為67%至89%。此外，貝伐珠單抗因一項針對晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的隨機II期試驗中的安全性問題，禁用于鱗狀NSCLC患者。因此，尋找一種能在結(jié)合抗PD-1藥物和抗血管生成療法治療益處的同時，減輕相關(guān)不良事件的方案或藥物，似乎是一個合理的研究方向。

二、抗PD-1/VEGF雙特異性抗體區(qū)別于聯(lián)合治療

一些證據(jù)突顯了雙特異性抗體與傳統(tǒng)的兩種藥物聯(lián)合治療之間的差異。

從機制上看，兩種藥物的聯(lián)合治療依賴于每種成分的獨立作用，即每種藥物分別與其各自的靶點結(jié)合并發(fā)揮效應(yīng)，其潛在加性或協(xié)同效應(yīng)由并行的通路抑制驅(qū)動。然而，這種方法受到兩種藥物不同藥代動力學(xué)的制約，可能導(dǎo)致隨時間變化的不一致的靶點結(jié)合以及單藥的非靶向相互作用。相比之下，雙特異性抗體能夠在PD-1和VEGF均高度富集的腫瘤微環(huán)境中實現(xiàn)空間協(xié)調(diào)的雙靶向作用，從而確保同時阻斷PD-1和中和VEGF。對于依沃西單抗而言，這兩個靶點在結(jié)合活性上表現(xiàn)出相互協(xié)同性：在VEGF存在時，其與PD-1的結(jié)合親合力增加約18倍；而PD-1的結(jié)合又將其對VEGF的親合力提升超過4倍。這種雙向增強作用不僅加強了通路阻斷的效力，還促進(jìn)了分子在腫瘤部位的優(yōu)先積累，這些獨特特征與其四價分子架構(gòu)密切相關(guān)。

雙特異性抗體的臨床效已在臨床試驗中得到證實。在依沃西單抗單藥治療既往未經(jīng)治的晚期NSCLC的HARMONi-2研究中，中位PFS相比帕博利珠單抗單藥治療翻了一倍。此外，安全性優(yōu)勢至關(guān)重要。在依沃西單抗單藥以及依沃西單抗聯(lián)合化療的研究中，≥3級出血事件的發(fā)生率非常低（2%），且在鱗狀和非鱗狀NSCLC中相似。

盡管尚無頭對頭研究直接比較雙特異性抗體與兩種藥物聯(lián)合治療的療效和安全性，但不斷積累的證據(jù)強調(diào)，雙特異性抗體不僅僅是兩種藥物聯(lián)合治療的“替代品”，而是截然不同的治療模式。其整合性的雙靶向機制、空間精準(zhǔn)的增強效以及更良好的安全性特征，使其成為傳統(tǒng)聯(lián)合治療的一種有前景的替代選擇。

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三、靶向PD-(L)1/VEGF產(chǎn)品的臨床開發(fā)

依沃西單抗的首個人體研究于2019年啟動。越來越多的臨床研究證明了依沃西單抗在多種癌癥類型中的療效和良好的安全性。

HARMONi-A是依沃西單抗的首個III期研究，首次證明了在接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC患者的二線治療方案中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，依沃西單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長PFS（中位7.1 vs. 4.8個月；HR 0.46）和OS（中位16.8 vs. 14.1個月；HR 0.74）。同樣，全球性的HARMONi研究也證實，在該患者群體中，依沃西單抗聯(lián)合化療顯著改善了PFS（中位7.1 vs. 5.5個月；HR 0.72）。事后分析顯示，延長隨訪時間后，OS的HR為0.78。這些結(jié)果表明依沃西單抗在亞洲患者和非亞洲患者中均具有一致的療效。

HARMONi-2研究首次證明，在晚期NSCLC中，無論PD-L1表達(dá)水平如何，抗PD-1/VEGF雙特異性抗體均優(yōu)于抗PD-1單克隆抗體（中位PFS：17.1 vs. 13.3個月；HR 0.51）。這是癌癥免疫治療中的一個關(guān)鍵里程碑，由此提出了一個假設(shè)，即依沃西單抗可能成為當(dāng)前癌癥治療中使用的PD-(L)1抑制劑的替代方案。此外，在晚期鱗狀NSCLC中，HARMONi-6研究表明，依沃西單抗聯(lián)合化療的PFS優(yōu)于替雷利珠單抗（Tislelizumab）聯(lián)合化療（中位10.2 vs. 7.1個月；HR 0.65）。這項研究首次證明抗VEGF治療在晚期鱗狀NSCLC患者中有效且安全，其結(jié)果有望重塑這一具有挑戰(zhàn)性的NSCLC組織學(xué)亞型的治療格局。

在肺癌之外，依沃西單抗的治療潛力正在其他免疫治療敏感的腫瘤類型（包括膽道癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）中通過比較其與標(biāo)準(zhǔn)治療的III期臨床試驗進(jìn)行探索。此外，在治療選擇有限且對免疫治療天然耐藥的惡性腫瘤中，包括結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌和胰腺癌，也已啟動了多項III期臨床試驗。

繼依沃西單抗之后，越來越多的靶向PD-1和VEGF的分子被開發(fā)出來。例如，PM8002在NSCLC、ES-SCLC、TNBC和GC中顯示出有前景的II期療效，并正在推進(jìn)至III期；SSGJ-707則專注于1L NSCLC和1L mCRC的III期試驗。然而，這些藥物在臨床成熟度上存在差異。

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四、不同雙特異性抗體的特性與分子架構(gòu)

抗PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體在分子架構(gòu)上表現(xiàn)出相當(dāng)大的多樣性。

依沃西單抗代表了對稱的四價PD-1/VEGF-A IgG1-scFv格式，其中抗PD-1單鏈可變片段融合到一個抗VEGF IgG骨架的C端。這種設(shè)計使得VEGF二聚體介導(dǎo)的“鏈?zhǔn)健边B接成為可能，從而導(dǎo)致強烈的相互協(xié)同作用。此外，依沃西單抗引入了Fc沉默突變，消除了FcγRI/IIIa結(jié)合，從而在體外顯著降低了效應(yīng)器功能（ADCC/ADCP），這與其在非人靈長類動物和人類中觀察到的良好安全性特征相符。

SSGJ-707也是一種基于CLF2平臺的四價抗體，據(jù)報道其在VEGF存在條件下，與PD-1的結(jié)合親和力比依沃西單抗提高了10倍。RC148是另一種具有類似協(xié)同結(jié)合特性的PD-1/VEGF四價雙特異性抗體。LM-299則采用不同的分子設(shè)計，由一個抗VEGF抗體連接兩個C末端單域抗PD-1抗體組成。PM8002/BNT327和CVL006是PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體，將抗PD-L1 VHH結(jié)構(gòu)域融合至抗VEGF-A IgG1骨架。此外，HB0025和IMM2510是抗PD-L1/VEGF雙特異性抗體融合蛋白。JS207是一種四價IgG-VHH格式的重組人源化抗PD-1和VEGF-A雙特異性抗體。

DR30206則獨樹一幟，是一種三特異性融合蛋白，建立在貝伐珠單抗骨架上，N端具有抗PD-L1 VHH結(jié)構(gòu)域，C端具有TGF-βRII胞外結(jié)構(gòu)域，同時靶向三種免疫抑制通路。

這些結(jié)構(gòu)差異可能會潛在影響治療療效和安全性特征，包括脫靶毒性和免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險。因此，這些結(jié)構(gòu)差異的臨床意義值得在設(shè)計良好的臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步評估。

參考文獻(xiàn)：

Ivonescimab and other anti-programmed death-1/ligand 1 (PD-(L)1)/vascular endothelial growth factor (VEGF) bispecific antibodies: progress and prospects in cancer therapy.

Antib Ther. 2026 Apr 15;9(2):191-200