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42周減重10.7%，女性效果更優
整理：易艾藍
在減重治療的臨床實踐中，相當一部分患者因GLP-1受體激動劑帶來的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良事件而減量、停用或拒絕啟動治療。這類癥狀尤其在劑量遞增期表現突出，即便是最終能夠耐受的患者，也常因早期的不適體驗而影響長期依從性。是否有一類藥物，能夠在實現有臨床意義的減重的同時，幾乎不引起胃腸道反應？
胰淀素是胰島β細胞在進食后與胰島素共分泌的一種37個氨基酸組成的肽類激素。胰淀素類似物可通過直接作用于胰淀素受體以及恢復對激素瘦素（leptin）的敏感性來增加飽腹感，這與GLP-1受體激動劑主要通過抑制食欲來降低體重的機制形成對比。這一與GLP-1互補的作用機制，為開發具有全新減重路徑的藥物提供了理論基礎。
2026年美國糖尿病協會（ADA）第86屆科學年會上，長效胰淀素類似物Petrelintide的II期ZUPREME-1研究完整數據正式公布。該藥在42周治療中實現最高10.7%的平均減重（安慰劑校正后9.0%），且展現出與安慰劑幾乎無異的胃腸道耐受性，最大療效劑量組無嘔吐報告、無因胃腸道不良事件中止治療者，整體因不良事件中止治療率為4.8%，與安慰劑組的4.9%基本持平。
圖1 研究展示現場
ZUPREME-1：II期研究設計與數據
? 研究設計
ZUPREME-1是一項為期42周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國多中心的劑量探索II期臨床試驗，共納入493例肥胖或超重（伴體重相關合并癥）的成年受試者（平均BMI 37 kg/m2，平均體重107 kg，平均年齡47歲），其中53%為女性。受試者來自美國、波蘭和羅馬尼亞的33個研究中心，隨機分配至每周一次Petrelintide五個劑量組之一或安慰劑組。主要終點為28周體重較基線的百分比變化。
試驗采用每四周遞增一次劑量的給藥方案，包含16周劑量遞增期、維持期至42周，以及為期9周的治療后安全性隨訪至第51周。所有受試者同時接受低熱量飲食和增加體力活動的指導。
?療效數據
Petrelintide在治療28周時所有五個劑量組在主要終點上均達到具有統計學意義和臨床意義的減重。減重效果持續至42周，采用療效估計目標評估時，最大療效劑量組實現10.7%的平均體重降幅，而安慰劑組為1.7%（p < 0.001），且在整個42周治療期內未見明顯平臺期。
在該試驗中，女性受試者的減重幅度顯著優于男性。達到最大減重效果的劑量組中，98%的受試者成功遞增至目標維持劑量，表明該藥物的劑量遞增方案具有良好的耐受性和患者接受度。
?安全性數據
Petrelintide展現出與GLP-1類藥物截然不同的安全性特征，其胃腸道不良事件發生率與安慰劑幾乎無異。最大療效劑量組中，無受試者報告嘔吐，亦無受試者因胃腸道不良事件中止治療。在所有Petrelintide治療組中，嘔吐受試者比例低于安慰劑組。腹瀉和便秘的發生率與安慰劑組保持一致，均維持在個位數水平。惡心發生率低于此前的Ib期試驗，絕大多數為輕度，幾乎所有受試者在達到維持劑量后惡心癥狀幾乎完全消失。
因不良事件中止治療的比例方面，Petrelintide最大療效劑量組為4.8%，與安慰劑組的4.9%基本持平。任何原因導致的試驗中止率：Petrelintide治療組為8.4%，安慰劑組為13.6%。未觀察到非預期的安全性信號。
結語
Petrelintide的出現，代表了一條與GLP-1藥物截然不同的減重路徑，驗證了胰淀素受體激活作為獨立減重通路的臨床可行性。最高10.7%的42周減重效果、劑量遞增期98%的成功達標率、因不良事件中止治療率與安慰劑持平的安全性數據，共同繪制出一幅差異化鮮明的藥物畫像：它不以追求最大減重幅度為主要目標，而是以“有效減重”與“良好體驗”的平衡為價值核心。在慢性體重管理需要長期堅持的大背景下，這一策略有望為那些難以耐受現有減重藥物的患者群體提供一個全新的治療選擇。
責任編輯：賈賈
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