北京
來源：光明日報
生命的奇跡，始于一枚小小的受精卵。在科技不斷發展的今天，很多不孕不育患者將目光投向試管嬰兒技術，希望它能帶來更多可能。然而試管嬰兒的成功率依然存在局限，過往的臨床研究顯示在受精至囊胚形成的5天窗口期內，超過50%的人類受精卵會發生發育停滯，無法移植回母體內著床，成為限制妊娠的主要因素。
近日，清華大學生物醫學交叉研究院助理教授、北京生命科學研究所研究員蘇俊及其團隊搭建了全球首臺高通量雙視野活細胞光片顯微鏡，第一次完整、清晰地拍攝下了這關鍵五天連續過程的高清畫面，成功揭示了胚胎發育“戛然而止”的兩大核心原因。相關研究成果于近日發表在國際期刊《細胞》。
蘇俊團隊拍攝的著床前胚胎高清照片（清華大學供圖）
在“黑暗”中觀察生命第一步
形象地說，研究早期人類胚胎，就像要在完全不干擾“嬰兒”睡眠的前提下，在一個黑暗的房間里給他拍一部五天的紀錄片。因為著床前胚胎本身無色且透光，要觀察其內部結構的精細動態，需要借助熒光標記和激光激發來獲取高對比度的圖像。但傳統的顯微鏡要么“光線太強”會損傷胚胎，要么“續航太短”只能拍一兩天，無法覆蓋完整的五天發育期來追溯“前因后果”。
蘇俊團隊歷時三年，成功搭建了全球第一臺高通量雙視野活細胞光片顯微鏡。這臺設備實現了極低損傷、超長時間的連續觀測，首次為科學家們打開了觀察生命最初發育階段的高清“直播窗口”。
胚胎“掉隊”的兩個關鍵時刻
利用這臺顯微鏡進行高通量的高清連續成像，團隊系統分析了超過150枚人類和食蟹猴胚胎中的2000多次細胞分裂，最終得到前所未有的新發現：胚胎發育停滯并非無跡可尋，而是集中在兩個不同的階段，原因也截然不同。
從受精到囊胚形成的5天時間里，胚胎會經歷多次卵裂，一變二、二變四、四變八……每次卵裂，細胞都需要通過紡錘體將遺傳物質（染色體）平均分配到兩個子細胞。
早期停滯在著床前的3天內發生，原因是染色體“分配”出錯。研究發現，四分之一的胚胎在受精后的第二次細胞分裂時，負責分配染色體的“紡錘體”結構容易出現異常。這就像一臺精密的“復印機”卡了紙，導致新細胞拿到的遺傳藍圖不全。這樣的胚胎在分裂幾次后，便會因“圖紙不對”而自動停止發育。
晚期停滯在著床前的一天（第4天）發生，原因是蛋白質“工廠”罷工。有另外四分之一的胚胎能順利度過前期分裂，卻在形成桑椹胚（一個實心細胞團）后停下腳步。令人意外的是，它們的染色體藍圖是好的，問題是細胞內的“蛋白質工廠”——內質網出現了應激反應，導致缺少了進一步發育成囊胚（可以著床的階段）所需的關鍵蛋白質。
從“發現原因”到“尋找解藥”
這項研究不僅“看清”了問題，更為未來的臨床防治指明了方向。
針對第一種“染色體分配”問題，團隊已篩選到了一種候選藥物，能將異常發生的比例從60%降低到20%，且不影響正常的胚胎細胞。針對第二種“蛋白質工廠”罷工問題，團隊正在利用新開發的小鼠胚胎模型篩選有效的藥物，為挽救桑椹胚階段的停滯提供適用于臨床的防治手段。
蘇俊（右三）及其團隊部分成員（清華大學供圖）
“我們的目標很明確，就是通過基礎科學的研究，最終優化試管嬰兒技術，提高臨床妊娠成功率。”蘇俊表示，未來將帶領團隊繼續深耕生殖醫學領域，進一步探究人類胚胎第6到第14天發育的過程，并在此基礎上建立更高效、更安全的胚胎著床后發育的評估體系與提高胚胎著床的干預手段。
來源：光明日報全媒體記者鄧暉
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