感謝本文的作者：滄漠的余燼

周末好，閉關(guān)許久的蒼漠老師重出江湖～

今天給大家?guī)鞟SCO信達(dá)IBI363數(shù)據(jù)的解讀，以下就是原汁原味大作：

1.目前363在非小細(xì)胞肺癌上的進(jìn)展清晰且強(qiáng)大，甚至強(qiáng)大到讓后來者畏懼。

通常來說后線想要取代前線有個(gè)大概的臨床及格線，前線的130%，后來者們要如何才能在非小細(xì)胞肺癌這塊充滿價(jià)值的高地上打出363 130%的藥效？我想想都覺得頭疼！

2.我最喜歡的給藥方案來啦，3-1.5mg/kg讓我非常欣喜。

大家都知道PD1抗體藥物目前的給藥劑量是固定的200mg，印度那邊有人做O藥的低劑量給藥臨床也做出了療效，但適應(yīng)癥不同因此只作為某種機(jī)制上的參考，即PD1抗體到底多少才能起效？

古早的O藥研究表明，1mg/kg是PD1抗體的最低起效劑量，藥效學(xué)數(shù)據(jù)顯示，單次0.3 mg/kg的劑量就足以在循環(huán)T細(xì)胞上實(shí)現(xiàn)超過70%的PD-1受體占位，并持續(xù)近90天。

這證明藥物成功結(jié)合了靶點(diǎn)。然而，在6名接受此劑量的患者中，沒有任何一例出現(xiàn)客觀緩解（腫瘤縮小達(dá)到部分或完全緩解標(biāo)準(zhǔn)）。這里可以看出信達(dá)在1.5mg/mg劑量上的選擇是可以在公開渠道找到過往研究支持的（當(dāng)然，信達(dá)自身在這方面也一定有非常豐富的研究數(shù)據(jù)）。

需要補(bǔ)充的是363 PD1抗體段只有單價(jià)，它的1.5mg/kg是否能做到1mg/kg信迪利的藥效，我們得等信達(dá)自己公開，當(dāng)然可以確定的是信達(dá)一定做了相關(guān)研究。

3.安全性方面它依舊有很穩(wěn)定的表現(xiàn)

作為一款全新的激動(dòng)劑，它在臨床階段與其他一線療法的安全性相當(dāng)甚至略優(yōu)，這毫無疑問是個(gè)好的趨勢(shì)，可以說作為一個(gè)FIC藥物，從有效性、安全性信達(dá)在新一代細(xì)胞因子融合蛋白上開了個(gè)好頭。

好了，掉書袋的內(nèi)容講完，讓我來發(fā)散一下思考吧。

PD1/PDL1-VEGF與PD1-IL：

AK112與IBI363是二代免疫治療繞不開的兩個(gè)存在，前者已經(jīng)用大量臨床研究與大量同靶點(diǎn)BD證明了PD1xVEGF靶點(diǎn)組合的價(jià)值，后者正在用臨床和大額BD證明自己。

我知道很多人都會(huì)拿這2個(gè)東西作為二代免疫藥物互相比對(duì)。但對(duì)于筆者來說，PD1/PDL1-VEGF類藥物是靶向腫瘤微環(huán)境，它的靶點(diǎn)不全在免疫細(xì)胞上。而PD1-IL類藥物則盡可能的把自己都放在了免疫細(xì)胞上。前者看上去更像是PD1與貝伐的一次美妙聯(lián)姻而后者則是免疫上的進(jìn)一步延伸。

它們?cè)跈C(jī)制上的差異使得他們有很好的合作可能，為何我不少量363養(yǎng)一養(yǎng)免疫細(xì)胞然后再補(bǔ)一波112痛痛快快的抗血管呢？

363的后繼者們?cè)趺醋觯?/strong>

我一直以來都堅(jiān)持一個(gè)觀點(diǎn)，PD1的市場(chǎng)很大，塞得下足夠多的藥物。363的觸角已經(jīng)伸到了IO耐藥患者身上，這毫無疑問是所有后繼者們的好消息，更多的適應(yīng)癥更大的市場(chǎng)。

但嚴(yán)格fastfollow一個(gè)363出來似乎也沒那么容易，這個(gè)分子被至少4份專利嚴(yán)密包裹著，妄圖靠扒專利直接偷走363很明顯不現(xiàn)實(shí)。

而藥企的研究人員們也不會(huì)滿足于fastfollow，比如藥明生物就推出了PD1 -VEGF-IL2的臨床前數(shù)據(jù)。

我個(gè)人是一直反對(duì)直接把VEGF和IL2塞一起的，一個(gè)抗血管一個(gè)激動(dòng)劑，兩者劑量差異極大，無論如何削弱IL2它始終都很難匹配VEGF。

從下圖可知，藥明的3抗在IL2生物學(xué)活性大概率是個(gè)砍了又砍的版本，它是否還能完成自己的使命呢？我不知道，當(dāng)然PD1-VEGF部分毫無疑問有足夠的生物學(xué)活性。

我是否可以斗膽把363定義為一款FIC細(xì)胞因子類激動(dòng)劑呢？

眾所周知3mg/1.5mg的臨床給藥方案已經(jīng)宣告了363完全不同于PD1抗體類藥物的一面，那么我們?cè)谒伎既绾纬剿臅r(shí)候，是否可以直接把他從PD1-PDL1的糾纏中暫時(shí)解放出來再多看IL2兩眼呢？

我們都知道羅氏在IL2領(lǐng)域投入巨大同時(shí)也已經(jīng)近乎沉默，羅氏的遭遇表明IL2的毒性是所有IL2藥物揮之不去的噩夢(mèng)。

無論是前藥、IL2突變體，新世代的IL2在努力尋求一個(gè)安全性與藥效平衡的點(diǎn)。363給了一個(gè)錨點(diǎn)，我們能否在這個(gè)錨點(diǎn)附近用新世代的技術(shù)找出一個(gè)更安全更有效的IL2呢？答案當(dāng)然是肯定的。

說完IL2我們來扯扯PD1，PD1這頭可以做的加法著實(shí)不多，我知道有人在做CD8抗體、也有CTLA4，甚至其他一些激動(dòng)靶點(diǎn)。

我并非抗體工程出身，沒有能力在抗體上做太多操作，我所想的是依據(jù)該分子的激動(dòng)劑特性，我們做一個(gè)適合它身份的PD1抗體，其他交給臨床。

最后總結(jié)，根據(jù)患者的實(shí)際狀況定制化調(diào)配細(xì)胞因子類激動(dòng)劑是我個(gè)人的一個(gè)想法，我想針對(duì)晚期患者構(gòu)建一整套定制化的免疫重置/恢復(fù)的方案。

我知道晚期患者的免疫系統(tǒng)飽受各種藥物的折磨相當(dāng)虛弱但我也相信免疫系統(tǒng)的韌性，如同各種CAR-T制備過程中百折不撓的T細(xì)胞始終保持著一定的干性。

我希望每個(gè)病人哪怕到末線的末線依舊能獲得有質(zhì)量的生活，我知道人還沒有進(jìn)化到適應(yīng)高速增長的壽命，我希望癌癥最終能被馴化為慢性病。

所以這些進(jìn)化上的不足，該由我們這些科研工作者找到方法補(bǔ)滿。

（全文結(jié)束）

蒼漠老師還在我們平臺(tái)寫過其他關(guān)于 IBI363 的大作：

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6、《》

7、《》

8、《》