近年來，隨著全球肥胖和2型糖尿病負擔持續上升，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類療法正在深刻改變代謝疾病治療格局。從注射制劑到口服制劑，從多肽藥物到小分子藥物，多款在研和獲批療法已經在減重和降糖方面表現出顯著療效。

其中，口服小分子GLP-1受體激動劑是近期代謝疾病研發領域的重要方向之一。與傳統注射療法相比，口服藥物有望降低給藥門檻。小分子藥物在給藥靈活性、規模化生產和全球供應方面也具有潛在優勢。在剛剛結束的美國糖尿病協會（ADA）科學年會上，多家醫藥公司公布了口服小分子GLP-1受體激動劑的最新進展。

阿斯利康elecoglipron兩項2b期試驗取得積極結果

阿斯利康（AstraZeneca）在ADA科學年會上公布了口服小分子GLP-1受體激動劑elecoglipron在VISTA和SOLSTICE兩項2b期試驗中取得的積極結果。阿斯利康正在推進elecoglipron進入廣泛的3期臨床試驗，覆蓋肥胖癥和2型糖尿病，包括心血管和腎臟結局試驗。

在VISTA（n=310）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治療的肥胖或超重且伴有至少一種合并癥的成人患者，在第26周實現了具有臨床意義且具有統計學顯著性的平均體重下降，降幅為10.5%；相比之下，安慰劑組為0.6%。接受elecoglipron治療的參與者體重下降尚未進入平臺期。接受elecoglipron治療的參與者中，最高有88.8%在第26周時體重下降至少5%。此外，elecoglipron在多項心血管代謝風險因素的探索性分析中顯示出具有臨床意義的改善，包括降低血壓以及作為全身炎癥標志物的C反應蛋白水平。

在SOLSTICE（n=404）研究中，接受elecoglipron（75 mg）治療的2型糖尿病成人患者，在第26周時HbA1c較基線平均下降1.9個百分點，具有臨床意義且具有統計學顯著性；相比之下，安慰劑組下降0.2個百分點。大多數接受elecoglipron治療的參與者在第26周時達到指南推薦的血糖控制目標，其中90%的參與者HbA1c低于7%，85%的參與者HbA1c達到6.5%或更低。與安慰劑組體重平均下降1.7%相比，elecoglipron組患者在第26周時還顯示出具有臨床意義的平均體重下降，降幅為7.7%。

治療2型糖尿病，禮來Foundayo三項3期臨床試驗結果積極

禮來（Eli Lilly and Company）公司在ADA年會上公布了口服GLP-1受體激動劑Foundayo（orforglipron）在三項3期臨床試驗中獲得的積極結果。Foundayo在三項研究中均達到主要終點和關鍵次要終點，與對照組相比，Foundayo組患者的HbA1c和體重降低幅度更大。

這三項臨床試驗分別為ACHIEVE-2、ACHIEVE-3和ACHIEVE-5。ACHIEVE-2在接受二甲雙胍治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中評估Foundayo和達格列凈（dapagliflozin）的療效和安全性。ACHIEVE-3在同一患者類型中評估Foundayo和口服司美格魯肽的療效和安全性。ACHIEVE-5在接受甘精胰島素治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，評估Foundayo和安慰劑的療效和安全性，這些患者可接受或不接受二甲雙胍和/或SGLT-2抑制劑治療。

ACHIEVE-3結果顯示，在第52周時，Foundayo使HbA1c平均降低1.9個百分點（9 mg）和2.2個百分點（17.2 mg），而活性對照組分別降低1.1個百分點（7 mg）和1.4個百分點（14 mg）。Foundayo還帶來了更顯著的體重減輕，患者平均減重14.6磅（6.7%；9 mg）和19.7磅（9.2%；17.2 mg），而活性對照組分別減重7.9磅（3.7%；7 mg）和11.0磅（5.3%；14 mg）。

在ACHIEVE-2中，第40周時，Foundayo使HbA1c平均降低達1.7個百分點，而達格列凈組降低0.8個百分點。接受Foundayo治療的參與者平均減重7.1磅（3.5%；2.5 mg）、12.8磅（6.3%；9 mg）和15.0磅（7.3%；17.2 mg），而達格列凈組減重6.0磅（3.0%）。

在ACHIEVE-5中，與在滴定甘精胰島素基礎上加用安慰劑相比，Foundayo顯示出顯著改善。第40周時，Foundayo使HbA1c平均降低最高達2.1個百分點，而安慰劑組降低0.8個百分點。接受Foundayo治療的參與者平均減重4.9磅（2.7%；2.5 mg）、11.0磅（5.8%；9 mg）和11.5磅（6.1%；17.2 mg），而安慰劑組體重增加1.1磅（0.6%）。

多款小分子GLP-1受體激動劑進入后期臨床開發

阿斯利康和禮來的小分子GLP-1受體激動劑之外，多款小分子GLP-1受體激動劑也已經進入后期臨床開發階段。例如，Structure Therapeutics公司的aleniglipron在治療肥胖或超重參與者的2期臨床試驗中，在第44周最多使參與者體重與基線相比平均降低15.3%。羅氏（Roche）的CT-996在早期臨床試驗中，4周內最多使參與者體重平均降低7.3%。這款藥物正在2期臨床試驗中接受檢驗，預計在2026年下半年獲得結果。恒瑞醫藥與Kailera Therapeutics聯合開發的HRS-7535（大中華區外稱KAI-7535）已經在治療2型糖尿病患者的3期臨床試驗中達到主要終點。

隨著多款口服候選藥物進入2期和3期臨床開發，產業不僅關注它們能否在降低體重和控制HbA1c水平方面達到與注射療法相似的效果，也將胃腸道耐受性、停藥率和長期安全性納入綜合評估標準。在小分子GLP-1受體激動劑的藥物設計方面，禮來的Foundayo和羅氏的CT-996均為GLP-1受體偏向激動劑（biased agonist）。它們在有效激活GLP-1受體下游cAMP信號通路的同時，減少對β-arrestin信號通路的激活，可能有助于降低GLP-1受體內吞、脫敏和降解，并帶來差異化的療效和安全性。

▲偏向激動劑作用機制簡介（圖片來源：參考資料[7]）

一體化平臺助力減重和2型糖尿病新藥開發

長期以來，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續賦能創新藥物研發，助力合作伙伴加速科研成果向臨床應用轉化。為滿足減重和2型糖尿病研究日益增長的需求，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）依托其自有化合物庫和定制化設計的化合物集合，在苗頭化合物發現、苗頭化合物確認以及從苗頭化合物到先導化合物的優化方面提供穩健能力。WuXi Biology已構建一系列表達包括葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）受體、GLP-1受體、GLP-2受體和胰高血糖素受體（GCGR）在內的多個關鍵靶點的細胞系，并覆蓋多個物種。

此外，團隊還在INS-1 832/3細胞中建立了葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）檢測，并在EndoC-βH5胰腺β細胞中建立了cAMP HTRF和GSIS檢測，與傳統永生化細胞系相比，可提供更具生理相關性的洞見。

總體來看，口服小分子GLP-1受體激動劑的快速進展，反映了代謝疾病新藥研發正在進入一個更強調長期管理、患者體驗和綜合獲益的新階段。藥明康德將持續支持合作伙伴探索包括口服小分子GLP-1受體激動劑在內的下一代代謝疾病療法，加速將更多創新科學轉化為可惠及患者的治療選擇。

參考資料：

[1] Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 RA, moves to Phase III programme and unlocks next chapter in AstraZeneca’s cardiometabolic and kidney portfolio. Retrieved June 9, 2026, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/elecoglipron-an-oral-small-molecule-glp-1-ra-moves-to-phase-iii-programme.html

[2] Lilly's oral GLP-1 Foundayo (orforglipron) delivered superior A1C control and weight loss in three pivotal type 2 diabetes trials. Retrieved June 9, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-oral-glp-1-foundayo-orforglipron-delivered-superior-a1c

[3] Safety, Tolerability and Efficacy of Aleniglipron in Doses Up to 240 mg in People Living with Obesity: The Phase 2 ACCESS II Trial. Retrieved June 9, 2026, from https://structuretx.com/wp-content/uploads/2026/06/ADA-2026-poster-ACCESS-II-v3-for-upload.pdf

[4] Targeted In Vitro Pharmacology for GIPR/GLP-1R/GCGR in Weight Loss and Type 2 Diabetes Therapy. Retrieved June 9, 2026, from https://wuxibiology.com/wp-content/uploads/2026/05/Poster_DDC-2026_Targeted-In-Vitro-Pharmacology-for-GIPR-GLP1R-GCGR-in-Weight-Loss-and-Type-2-Diabetes-Therapy.pdf

[5] Targeted In Vitro Pharmacology for GIPR/GLP-1R/GCGR. Retrieved June 9, 2026, from https://wuxibiology.com/resource/targeted-in-vitro-pharmacology-for-gipr-glp-1r-gcgr/

[6] ADA 2026 Virtual Obesity IR Event. Retrieved June 9, 2026, from https://assets.roche.com/f/176343/x/20033a15c4/ada-ir-event_08-june-2026_final.pdf

[7] Wong et al., (2025). Evaluating biased agonism of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors to improve cellular bioenergetics: A systematic review. Diabetes, Obesity and Metabolism, https://doi.org/10.1111/dom.16660

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