2026年6月，廣東省婦幼保健院（南方科技大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院）醫(yī)學(xué)遺傳中心團(tuán)隊(duì)在Genetics in Medicine open 發(fā)表研究——首次利用羊水間充質(zhì)干細(xì)胞體外誘導(dǎo)為肌源性樣細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)在產(chǎn)前對(duì)肌肉特異性基因剪接變異的直接功能驗(yàn)證，解決了產(chǎn)前無(wú)法獲取胎兒肌肉組織的關(guān)鍵瓶頸。

研究背景

胎兒運(yùn)動(dòng)不能綜合征是一類嚴(yán)重且遺傳異質(zhì)性極強(qiáng)的罕見病，常導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)活動(dòng)減少、關(guān)節(jié)攣縮、肺發(fā)育不良甚至圍產(chǎn)期死亡。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十個(gè)致病基因，但產(chǎn)前診斷時(shí)仍有大量VUS無(wú)法被明確分類。由于胎兒肌肉組織無(wú)法在產(chǎn)前獲取，傳統(tǒng)DNA測(cè)序難以驗(yàn)證這些變異是否真正影響RNA剪接或蛋白功能，導(dǎo)致許多家庭無(wú)法獲得明確診斷，也影響了再生育決策。

創(chuàng)新技術(shù)

研究團(tuán)隊(duì)從產(chǎn)前常規(guī)抽取的5–10 mL羊水中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞（AF?MSC），通過(guò)兩階段、共24天的定向誘導(dǎo)分化，將其轉(zhuǎn)化為具有骨骼肌特征的細(xì)胞。分化后的細(xì)胞高表達(dá)肌肉特異性基因，包括與先天性肌無(wú)力綜合征、肌營(yíng)養(yǎng)不良等相關(guān)的關(guān)鍵分子。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)對(duì)候選VUS進(jìn)行靶向cDNA測(cè)序，精準(zhǔn)檢測(cè)異常剪接事件。

關(guān)鍵結(jié)果

研究前瞻性納入了11個(gè)有反復(fù)FAS妊娠史的家庭。在7個(gè)常規(guī)基因檢測(cè)未獲明確診斷的家庭中，共發(fā)現(xiàn)9個(gè)VUS。通過(guò)轉(zhuǎn)分化模型的RNA功能驗(yàn)證：

7個(gè)VUS被證實(shí)引起異常剪接，根據(jù)ACMG/AMP指南重新分類為致病性；

2個(gè)VUS無(wú)顯著功能影響，被重新分類為可能良性；

轉(zhuǎn)分化模型獲得的剪接結(jié)果與終止妊娠后胎兒肌肉組織檢測(cè)結(jié)果100%一致，驗(yàn)證了模型的可靠性。

另外4個(gè)攜帶已知致病性變異的樣本，經(jīng)cDNA測(cè)序同樣100%確認(rèn)，進(jìn)一步證明了體系的穩(wěn)定性。

臨床價(jià)值

5個(gè)家庭因此獲得明確分子診斷并選擇了終止妊娠；1個(gè)排除診斷的家庭繼續(xù)妊娠，出生后嬰兒肌力及肌酸激酶水平均正常；另1個(gè)排除了NEB相關(guān)疾病，有助于指導(dǎo)再次妊娠。該技術(shù)首次實(shí)現(xiàn)在產(chǎn)前時(shí)間窗內(nèi)、利用常規(guī)羊水樣本完成組織特異性RNA功能驗(yàn)證，無(wú)需胎兒組織，突破了產(chǎn)前診斷的組織獲取瓶頸。

研究意義與展望

研究團(tuán)隊(duì)指出，該轉(zhuǎn)分化策略不僅適用于FAS，還有望推廣至其他受限于組織特異性的遺傳病產(chǎn)前診斷，如某些智力障礙綜合征、心肌病等，尤其是那些無(wú)法通過(guò)產(chǎn)后組織或尸檢獲得功能性證據(jù)的疾病。未來(lái)將在更大樣本隊(duì)列中驗(yàn)證該體系的臨床效能，并探索其在更廣泛發(fā)育性疾病中的應(yīng)用。

本文作者

本文通訊作者為廣東省婦幼保健院尹愛華教授，第一作者為廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心齊一鳴副主任技師/主治醫(yī)師、孫佳慧博士。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（82171856）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2024YFC2707003）、廣東省醫(yī)學(xué)研究基金（B2025184）及深圳市南山區(qū)醫(yī)學(xué)“三名工程”（202407）的資助。

尹愛華 教授

尹愛華，一級(jí)主任醫(yī)師、二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。廣東省婦幼保健院副院長(zhǎng)，出生缺陷防治與產(chǎn)前診斷中心（醫(yī)學(xué)遺傳中心）學(xué)科帶頭人、廣東省產(chǎn)前診斷專業(yè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才和杰出青年醫(yī)學(xué)人才。國(guó)家衛(wèi)健委產(chǎn)前診斷專家組成員、廣東省衛(wèi)健委產(chǎn)前診斷技術(shù)專家委員會(huì)委員、廣東省出生缺陷防治管理中心質(zhì)量控制專家組組長(zhǎng)。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)遺傳醫(yī)師分會(huì)常委兼副總干事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳分會(huì)產(chǎn)前診斷學(xué)組副組長(zhǎng)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)第三屆出生缺陷防治專委會(huì)副主委。曾在貝勒醫(yī)學(xué)院、哈佛大學(xué)、香港大學(xué)、悉尼大學(xué)訪學(xué)。二十余年來(lái)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)建立了完善的全省地貧防控、出生缺陷三級(jí)防控網(wǎng)絡(luò)，避免了近萬(wàn)例重度地貧與嚴(yán)重致死致殘性出生缺陷患兒出生，取得重大社會(huì)效益，并獲得多項(xiàng)國(guó)家、省級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)、發(fā)明專利，PNAS、AJOG、Nature Communication等期刊發(fā)表高質(zhì)量論文100余篇。

齊一鳴 副主任技師/主治醫(yī)師

齊一鳴，副主任技師，主治醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)遺傳醫(yī)師分會(huì)委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)遺傳醫(yī)師分會(huì)委員，廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)遺傳學(xué)分會(huì)委員，中華泛家族遺傳性腫瘤委員會(huì)委員。貝勒醫(yī)學(xué)院產(chǎn)前遺傳咨詢資格認(rèn)證。從事遺傳病基因診斷、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷工作十余年，擅長(zhǎng)遺傳性疾病的分子診斷及遺傳咨詢，高通量測(cè)序結(jié)果的分析及致病性評(píng)估，新技術(shù)在遺傳病診斷及產(chǎn)前診斷中的開發(fā)及臨床應(yīng)用探索等，已幫助近千例罕見病家庭完成健康再生育。主持產(chǎn)前診斷領(lǐng)域相關(guān)課題多項(xiàng)；主要參與國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部重大專項(xiàng)，廣東省科技廳重大專項(xiàng)等項(xiàng)目；在JTM，AJOG，HUMAN GENEICS，F(xiàn)G等雜志發(fā)表論文20余篇。參與行業(yè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制定，GeneReviews漢化，國(guó)家教材編寫等工作。獲廣東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

孫佳慧 博士

孫佳慧，博士，廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺 傳中心專職科研人員。主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、產(chǎn)前功能驗(yàn)證等相關(guān)研究。主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金及廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目, 相關(guān)成果發(fā)表于Chemical Engineering Journal、Biomaterials、Biofabrication、Neural Regeneration Research、Experimental Neurology、Genetics in Medicine Open等期刊，累計(jì)影響因子約45分。

吳菁 主任醫(yī)師

吳菁，廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心主任，婦產(chǎn)科學(xué)博士， 主任醫(yī)師， 碩士生導(dǎo)師 ，專注出生缺陷防控，深耕胎兒遺傳病產(chǎn)前診斷，胎兒異常發(fā)育評(píng)估，胎兒宮內(nèi)治療，復(fù)雜性雙胎、多胎妊娠管理二十余年。獲廣州市科技進(jìn)步“三等獎(jiǎng)”，廣東省科技進(jìn)步“二等獎(jiǎng)”。

何薇 副主任醫(yī)師

何薇，婦產(chǎn)科學(xué)碩士，從事產(chǎn)前診斷及胎兒醫(yī)學(xué)臨床工作十余年，在胎兒醫(yī)學(xué)、產(chǎn)前診斷、圍產(chǎn)保健及遺傳咨詢等方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。完成香港中文大學(xué)胎兒宮內(nèi)治療專項(xiàng)培訓(xùn)。參與多項(xiàng)省市級(jí)課題，發(fā)表論著十余篇。現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)產(chǎn)前遺傳學(xué)組組員、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)委員、廣東省婦幼保健協(xié)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員及廣東省健康管理學(xué)會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)專業(yè)委員。

團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介

廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心是國(guó)家首批產(chǎn)前診斷技術(shù)培訓(xùn)基地之一，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，目前已形成覆蓋遺傳學(xué)診斷、胎兒醫(yī)學(xué)、宮內(nèi)治療、遺傳咨詢的全鏈條服務(wù)體系。

團(tuán)隊(duì)在學(xué)科帶頭人尹愛華教授的帶領(lǐng)下，建立了覆蓋血清學(xué)篩查、細(xì)胞遺傳、分子遺傳、影像診斷的全鏈條產(chǎn)前診斷體系。團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注單基因疾病的產(chǎn)前診斷難點(diǎn)。2018年，率先在國(guó)內(nèi)開展基于羊水細(xì)胞直接RNA測(cè)序的嘗試；2022年建立胎兒組織特異性基因的功能驗(yàn)證框架；2024年開發(fā)基于轉(zhuǎn)分化的罕見病產(chǎn)前診斷平臺(tái)。

研究基于羊水間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化平臺(tái)，成功突破了“產(chǎn)前無(wú)法獲取靶組織”這一功能性診斷的瓶頸。本項(xiàng)目由我院遺傳診斷團(tuán)隊(duì)與宮內(nèi)治療團(tuán)隊(duì)緊密合作完成，是該平臺(tái)上首個(gè)針對(duì)神經(jīng)肌肉疾病的臨床應(yīng)用成果。目前該技術(shù)已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利，并正在向其他組織限制性疾病（如智力障礙綜合征、心肌?。┩卣埂?/p>

撰稿：羅曉輝 主管技師

編輯：王東梅 副主任技師

審核：齊一鳴 副主任技師/主治醫(yī)師