呼吸道疾病涵蓋上下氣道的多種病變，是全球公共衛生和臨床管理的重要挑戰盡管目前針對呼吸道病原體的疫苗可以減輕疾病的嚴重程度，但它們大多無法有效預防感染和傳播。明確呼吸系統疾病相關的臨床問題，分析圍繞氣道黏膜免疫的重要科學問題，并基于黏膜免疫反應的調控開發疫苗和治療干預措施，是解決呼吸系統疾病問題的關鍵。

近日，高福院士團隊的最新綜述總結了呼吸系統疾病的臨床病理特征及其與肺黏膜免疫的關系，并概述了以肺黏膜為代表的呼吸道黏膜的免疫反應過程。在此基礎上回顧了基于人工智能的呼吸系統疾病疫苗設計策略和黏膜遞送技術。該研究希望總結呼吸道黏膜免疫研究中重要的臨床、基礎和技術問題，從而促進探索疾病預防和治療的新方法。

臨床問題

急性病毒性呼吸道感染（流感病毒、SARS-CoV-2、RSV等）因傳播力強、重癥風險高而構成重大威脅。抗病毒藥物治療窗口極為有限，多數藥物僅在癥狀出現后48—72小時內給藥效果最佳，給臨床實施帶來巨大壓力。糖皮質激素等廣譜免疫抑制手段雖部分有效，但不當使用存在繼發感染風險。急性感染后長期影響亦不容忽視，30%—50%的重癥流感或COVID-19幸存者存在持續性呼吸功能障礙，心血管和神經系統后遺癥亦有報道。細菌性呼吸道感染則面臨快速病原診斷困難及耐藥問題，病毒與細菌肺炎的臨床鑒別仍不明確，常導致抗生素濫用。

慢性炎癥性呼吸道疾病（哮喘、COPD、IPF等）因進行性加重和頻繁急性發作而負擔沉重。哮喘的激素抵抗或Th2-low內型對常規生物制劑反應不佳，COPD缺乏疾病修飾藥物，IPF預后不良、抗纖維化藥物僅能延緩進展。

疾病嚴重程度與黏膜免疫系統的關系

呼吸道疾病嚴重程度根本上取決于黏膜免疫系統的功能狀態。肺黏膜免疫系統在先天性和適應性防御間維持精細平衡，動態協調病原清除、免疫調控與組織修復。平衡失調是自限性感染向重癥肺炎和ARDS進展的核心機制。病原通過模式識別受體被感知后可觸發促炎細胞因子過度釋放，形成"細胞因子風暴"，導致彌漫性肺泡損傷；但高炎癥狀態常與明顯淋巴細胞減少和T細胞耗竭并存，損害病毒清除。病毒感染后細菌繼發感染是加重肺損傷的另一主要因素，流感病毒通過多種機制削弱抗菌防御。皮質類固醇可能抑制免疫細胞功能，但短期低劑量使用不顯著增加院內感染實際發生率，關鍵在于劑量與療程的精準平衡。

呼吸道黏膜免疫的生物學基礎

黏膜免疫系統對呼吸道穩態的維持首先依賴于物理屏障：黏液層及其中抗菌肽、上皮細胞間的緊密連接共同阻止病原侵入。病原突破屏障后，巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和固有淋巴樣細胞迅速啟動固有免疫應答，并進一步觸發適應性免疫。sIgA是黏膜適應性免疫的關鍵效應分子。與血清抗體相比，鼻腔sIgA對奧密克戎變異株的中和活性高出百倍以上，可通過直接中和、免疫排斥和胞內中和等方式發揮保護作用。pIgR敲除小鼠模型證實了sIgA經上皮轉運對黏膜保護的必要性。NALT和BALT則是呼吸道黏膜免疫應答的重要誘導和效應部位。

區域免疫穩態與炎癥

肺泡巨噬細胞作為肺"守門人"，是肺泡空間中最豐富的常駐免疫細胞，在維持穩態中發揮關鍵作用。AM可在M1和M2狀態間動態轉換以適應感染不同階段。M2樣AM通過傳遞囊泡SOCS蛋白、分泌IGF1和微囊泡、經Cx43介導的鈣波通訊等方式抑制炎癥。AM通過efferocytosis促進抗炎介質分泌和Treg分化。Axl、TRIM29、瘦素受體等AM分子靶點已被鑒定為炎癥關鍵調節因子。巨噬細胞功能異常可致異常修復，與上皮、內皮、成纖維或祖細胞通訊失敗可致持續損傷和病理性纖維化。

黏膜免疫與系統免疫的交互

共同黏膜免疫系統概念認為淋巴細胞在遠隔黏膜表面間運輸和協作。呼吸道流感病毒感染期間，肺源性CD4+T細胞通過CCL25-CCR9軸遷移至腸道導致菌群失衡和腸道損傷；腸道菌群及其代謝物（短鏈脂肪酸、DAT、18-HEPE）亦可經循環調節肺免疫應答。黏膜與系統免疫亦相互連通：呼吸道病原激活的淋巴細胞經胸導管進入血液參與系統循環，黏膜B細胞分化為IgA分泌漿細胞，而系統B細胞主要產生IgG。肌內初免后鼻內加強可有效增強系統和黏膜免疫應答。

黏膜疫苗的進展與挑戰

目前已獲批上市的呼吸道黏膜疫苗非常少，FluMist鼻噴流感減毒活疫苗在兒童中效果不劣于注射疫苗；Ad5-nCoV和DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1為新冠病毒黏膜疫苗。黏膜疫苗仍面臨安全顧慮、免疫持久性不明確、劑量優化困難和評價體系缺乏等挑戰。

新型遞送策略方面，時空序貫遞送的吸入式PLGA干粉疫苗實現肺泡高效沉積和緩釋，單次吸入在小鼠中維持抗體應答超過一年；肺源性外泌體和兩親性疫苗分子等平臺在動物實驗中展現誘導組織常駐記憶T細胞的能力。系統mRNA疫苗接種聯合黏膜腺病毒-S加強可產生對多種變異株的應答，提示聯合免疫策略的前景。

AI驅動的免疫學研究與藥物設計

在受體庫分析方面，深度學習架構和生成模型可從TCR和BCR序列提取克隆選擇、體細胞高頻突變及疾病相關免疫狀態的特征，支持疾病分類和預后判斷。表位預測方面，CNN、Transformer和蛋白語言模型已在T/B細胞表位預測中展現潛力；免疫肽組學分析中AI模型學習碎片譜圖規律、實現從頭測序、優化MHC結合預測。

藥物研發方面，AI可預測藥物-靶蛋白相互作用以高效篩選候選物。BenevolentAI在疫情期間輔助識別巴瑞替尼；Chemistry42平臺鑒定出不可逆Mpro抑制劑ISM3312，對多種人冠狀病毒有效。Virtual Lab項目利用ESM、AlphaFold-Multimer和Rosetta設計出針對最新變異株的新型納米抗體。AI輔助藥物設計仍面臨數據質量和模型可解釋性挑戰。

展望

綜述提出十個值得關注的方向：人群呼吸道感染宿主易感性和病理異質性的決定因素；重癥疾病的免疫病理機制和組織損傷過程；黏膜疾病的微環境特征與跨組織免疫互作；黏膜防御的結構和免疫學基礎；病原驅動的炎癥失調和免疫印跡；慢性呼吸道疾病的免疫逃逸和耗竭機制；基于黏膜靶向的免疫策略優化；疾病特異性肺部特征識別與精準給藥；AI和大數據驅動的黏膜免疫分析與預測建模；AI賦能的新一代藥物發現。上述問題的解答有望為呼吸道疾病防治提供戰略框架，加速新一代疫苗和治療藥物的開發。

來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326004597

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