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靶向IGF-1R為糖皮質激素治療應答不佳的TED患者提供全新的有效治療選擇。

甲狀腺眼?。═ED）是成人最常見的眼眶病，其病程遷延，不僅嚴重影響患者的外觀和視功能，更對其生活質量造成巨大沖擊[1]。糖皮質激素（GC）靜脈沖擊治療是中重度活動期TED的一線方案，但臨床實踐中仍存在諸多局限，部分患者對GC治療反應欠佳或不耐受（即GC抵抗），且GC對已形成的眼球突出改善作用十分有限[2]。

近年來，隨著TED發病機制研究的深入，尤其是胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）信號通路關鍵作用的闡明，靶向生物制劑的問世為TED治療帶來了革命性突破[3]。替妥尤單抗N01作為中國首個獲批的IGF-1R抗體藥物，為既往治療失敗的難治性患者開辟了新的治療路徑。

本期，保定市第一中心醫院內分泌科李瑞雪教授分享一例糖皮質激素治療失敗的長病程TED患者的診療經過，系統展示其在使用替妥尤單抗N01治療后的顯著臨床獲益，并由同院內分泌科姚明言教授進行深度點評，以期為臨床實踐提供寶貴參考。

病例介紹：一例糖皮質激素治療失敗的長病程TED患者的診療經過

1

基本信息

患者，男性，51歲。

主訴：手抖、多食、易饑5年，雙眼突出4年。

現病史：患者于5年前無明顯誘因出現手抖、多食、易饑，伴怕熱、多汗、乏力、消瘦，體重下降4kg，無眼瞼水腫、畏光、流淚、眼痛、視力下降、眼球活動受限，診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，規律口服甲巰咪唑（早15mg）抗甲亢治療，癥狀緩解。4年前，患者無明顯誘因出現雙眼球突出，伴畏光、流淚、眼瞼水腫、結膜充血，伴視力下降，就診于我院，予糖皮質激素沖擊治療12周期，治療結束后上述癥狀無明顯好轉。3月前患者就診我院，查眼眶核磁示雙眼球突出，雙眼內、外、下、上直肌增粗水腫，符合Graves眼病表現，左眼上靜脈增寬。此前患者于我院查突眼斷層顯像示左眼上直肌、左眼外直肌、雙眼內直肌及雙眼下直肌增粗，核素攝取增濃，考慮TAO眼肌輕度炎性期。患者為進一步應用替妥尤單抗治療入院。

既往甲狀腺眼病治療史：患者曾接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療（方案為500mg×6次 + 250mg×6次），共12個周期，治療后眼部癥狀無明顯好轉。

家族史：父母及兒子均體健，否認甲狀腺疾病家族史，否認遺傳性或傳染性疾病家族史。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏88次/分，呼吸22次/分，血壓140/90mmHg，身高175cm，體重80kg，BMI 26.1 kg/m2。雙側甲狀腺Ⅰ度腫大，質軟，無壓痛，未觸及結節，未聞及血管雜音。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率88次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，雙下肢脛前可見10×12cm黏液性水腫，四肢肌力V級，雙側足背動脈搏動正常。

甲狀腺?？撇轶w：雙眼突出（突眼度：29mm＞100mm＜29mm），眼裂增寬，眼平視露白，雙眼結膜水腫，眼瞼水腫、充血，淚阜水腫，眼球活動未見明顯受限，雙眼無復視，CAS評分：4分，Gorman評分0分。眼征：Stellwag征陽性，von Graefe征陰性，Joffroy征陰性，Mobius征陽性，Dalrymple征陽性。

2.

眼部專科檢查（入院后）

患者入院后接受了全面的眼科檢查，結果如下（表1）：

表1：入院后眼部?？茩z查

圖1：患者入院時雙眼外觀

3.

輔助檢查（入院后）

?3.1 實驗室檢查：

表2：入院后實驗室檢查

?3.2 影像學檢查（入院后）：

表3：入院后影像學檢查

4.

入院診斷

甲狀腺相關性眼病（CAS活動度分級4分，NOSPECS分級4級，EUGOGO中重度）

• 原發性甲狀腺功能亢進癥

• 自身免疫性甲狀腺炎

高血壓病2級（中危）

高同型半胱氨酸血癥

高脂血癥

5.

替妥尤單抗治療經過及預后

鑒于患者為中重度活動期TED，且對既往12個周期的糖皮質激素靜脈沖擊治療反應欠佳，屬于典型的GC抵抗型患者。在完成治療前評估并與患者充分溝通后，決定啟用替妥尤單抗N01注射液治療。

治療方案：采用替妥尤單抗N01注射液靜脈輸注，首劑負荷劑量10mg/kg，后續維持劑量20mg/kg，每3周一次，共完成8次輸注。

療效評估：治療期間及治療后，患者眼部癥狀及客觀指標呈現持續且顯著的改善。具體動態變化如下（表4及表5）：

表4：替妥尤單抗治療經過及預后情況

圖2：替妥尤單抗治療前后患者雙眼外觀對比

表5：替妥尤單抗治療前后輔助檢查情況對比

療效總結：完成8次替妥尤單抗治療后，患者雙眼突眼度從29mm回退至24mm，回退5mm；CAS評分從4分降至1分，眼部活動性炎癥（結膜水腫、眼瞼水腫、充血、淚阜水腫）得到有效控制；雙下肢脛前黏液性水腫較治療前明顯好轉；TRAb水平從第一次治療后的峰值8.91 IU/L顯著下降至2.45 IU/L，低于基線水平，甲狀腺功能維持正常。

6.

不良反應及隨訪

在替妥尤單抗治療期間，患者整體耐受性良好。主要不良反應出現在治療第4次后，出現血糖升高（空腹血糖8.5 mmol/L，HbA1c 7.2%），經加用二甲雙胍緩釋片后血糖控制平穩（空腹血糖6.5 mmol/L左右，HbA1c 6.5%）。未觀察到聽力損傷、肌肉痙攣等其他不良事件?；颊咧委熞缽男愿?，對治療效果表示滿意。隨訪期間療效維持良好。

專家點評：突破傳統，靶向治療為GC抵抗型TED患者帶來新希望

本例患者為51歲男性，TED病程長達4年，曾接受過足療程、足劑量（累積劑量4.5g）的甲潑尼龍靜脈沖擊治療，但突眼度仍高達29mm，CAS評分持續4分，眼部軟組織炎癥明顯，且伴有雙下肢10×12cm的脛前黏液性水腫，屬于典型的糖皮質激素抵抗型TED。對于此類患者，臨床醫師往往陷入兩難：繼續增加GC劑量可能帶來嚴重不良反應，而停藥則意味著病情持續進展。靶向IGF-1R的生物制劑為這類患者提供了全新的治療選項。

替妥尤單抗N01在本病例中展現出了多維度的顯著療效。

• 首先，眼球突出顯著逆轉，患者雙眼突眼度分別回退5mm，這一幅度在既往任何藥物治療中均極為罕見。從機制上看，GC主要作用于炎癥通路，對已形成的脂肪組織效果有限；而替妥尤單抗通過阻斷IGF-1R，抑制眼眶成纖維細胞向脂肪細胞分化，同時減少透明質酸合成，直接作用于突眼形成的上游環節[3,4]。

• 其次，疾病活動性得以快速控制，CAS從4分降至1分，眼瞼水腫、結膜充血、淚阜水腫等軟組織炎癥基本消退，且改善持續整個治療周期。值得關注的是，患者雙下肢脛前黏液性水腫在治療后也明顯好轉，這提示IGF-1R靶向治療可能對Graves病的多種甲狀腺外表現均有效。此外，TRAb水平從第一次治療后的峰值8.91 IU/L顯著下降至2.45 IU/L，低于基線水平，提示免疫狀態的改善。

• 安全性方面，患者在第4次治療后出現血糖升高（HbA1c 7.2%，空腹血糖8.5 mmol/L），經加用二甲雙胍后血糖控制平穩，未中斷治療。高血糖是替妥尤單抗已知的常見不良反應，機制與IGF-1R抑制后生長激素-胰島素樣生長因子軸紊亂、胰島素抵抗增加有關[5]。作為內分泌科醫師，在使用該藥物前應常規評估患者的糖代謝狀態，治療期間密切監測血糖，必要時及時聯合降糖治療。

本例GC抵抗型TED患者的成功治療為臨床實踐帶來了重要啟示。GC抵抗并非治療終點，而是靶向治療的啟動指征，對于規范GC治療后仍處于中重度活動期的患者，應及時轉換治療策略。替妥尤單抗N01對長病程、難治性患者同樣有效，提示其作用不限于早期炎癥階段，對已存在的脂肪增生和纖維化也有一定逆轉作用。此外，脛前黏液性水腫的改善值得關注，提示IGF-1R靶向治療可能具有超越眼部的系統性免疫調節作用。

展望未來，隨著替妥尤單抗N01在臨床的更廣泛應用，靶向IGF-1R的治療模式將重新定義TED的治療目標——從“控制炎癥”提升至“逆轉突眼、恢復外觀、改善生活質量”的綜合獲益。

病例提供者簡介

李瑞雪 教授

• 保定市第一中心醫院內分泌四科副主任，副主任醫師
  

• 河北省名醫學會慢病管理專業委員會常委
  

• 河北省中西醫結合血糖糖尿病足分會委員
  

• 河北省急救醫學會內分泌與代謝病介入專委會委員
  

• 河北省醫院協會糖尿病足防治專委會委員
  

• 河北省預防醫學會內分泌代謝與生長發育專委會委員
  

• 河北省女醫師協會老年病專委會委員
  

• 河北省中西醫結合學會第三屆糖尿病與肥胖專委會委員
  

• 河北省中西醫結合學會第一屆糖尿病腎病專業委員會委員

點評專家簡介

姚明言 教授

• 保定市第一中心醫院內分泌四科主任，醫學博士，301醫院博士后
  

• 碩士研究生導師，保定市青年拔尖人才，保定市最美科技工作者
  

• 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員
  

• 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會青年委員
  

• 河北省醫學會內分泌學會常務委員
  

• 全國衛生產業企業管理協會內分泌代謝病學專委會委員
  

• 河北省急救醫學會內分泌與代謝病介入專業委員會副主任委員
  

• 河北省醫師協會內分泌代謝科醫師分會委員
  

• 北京市內分泌代謝病學會甲狀腺專委會委員
  

• 獲河北省科技進步三等獎2項，河北醫學科技獎一等獎3項，二等獎1項
  

• 主持河北省自然科學基金面上項目、河北省醫研企聯合創新專項等多項課題

參考文獻：

[1] 中華醫學會眼科學分會眼整形眼眶病學組，等. 中國甲狀腺相關眼病診斷和治療指南（2022年）[J]. 中華眼科雜志, 2022, 58(9): 646-668.

[2] Burch HB, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Thyroid. 2022; 32(12):1439-1470.

[3] Smith TJ, et al. Graves' Disease[J]. N Engl J Med. 2016; 375(16):1552-1565.

[4] Krieger CC, et al. TSH/IGF1 receptor crosstalk: mechanism and clinical implications[J]. Pharmacol Ther. 2020; 209:107502.

[5] 北京醫院國家老年醫學中心，等. 甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識[J]. 臨床藥物治療雜志， 2025, 23(3):1-10.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”