作者：奶樹

編輯：蝌蚪

過去一兩年的時(shí)間里，以大語言模型（LLM）為代表的人工智能（AI）技術(shù)無疑是最受公眾關(guān)注的話題。尤其涉及到美國(guó)對(duì)英偉達(dá)等芯片企業(yè)出口中國(guó)的限制，已然打響了又一輪無聲的“冷戰(zhàn)”。

在另一塊生物科技的“戰(zhàn)場(chǎng)”，中美雙方出現(xiàn)了新的矛盾：美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署了《關(guān)于防止關(guān)注國(guó)家（countries of concerns）批量獲取美國(guó)個(gè)人及政府敏感信息的行政令》，“關(guān)注國(guó)家”自然包括中國(guó)，而敏感信息之一，則是人類基因組信息。

這個(gè)矛盾在剛剛過去的美國(guó)時(shí)間3月6日達(dá)到了“高潮”——美國(guó)參議院國(guó)土安全與政府事務(wù)委員會(huì)近日召開聽證會(huì)，以11比1的同意票數(shù)通過了參議院版的“生物安全法案”草案，目的在于禁止美國(guó)聯(lián)邦政府與某些與外國(guó)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手有聯(lián)系的生物技術(shù)提供商簽訂合同。被“點(diǎn)名”的中國(guó)企業(yè)包括華大系、藥明系等。

事實(shí)上，這并不是國(guó)家之間首次限制彼此人類基因組信息的交流，2019年，我國(guó)出臺(tái)了《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》，并在其中多項(xiàng)條款規(guī)定限制外國(guó)對(duì)中國(guó)人類遺傳數(shù)據(jù)的使用。

對(duì)于大多數(shù)公眾來說，可能沒那么容易理解：基因組數(shù)據(jù)，至于要這么嚴(yán)格嗎？國(guó)家與國(guó)家之間，真的有必要相互封鎖嗎？

20多年前的約定

這個(gè)故事可能得從28年前的一場(chǎng)會(huì)議講起。

1996年，參與人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）的科研人員齊聚大西洋上的百慕大島嶼，共同商量一件過去科學(xué)家從來沒有想過的事情：基因組數(shù)據(jù)要怎么共享？

人類基因組計(jì)劃歷史 | 圖源：Microbe Notes

在上個(gè)世紀(jì)，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)相對(duì)簡(jiǎn)單，不論結(jié)果再怎么多，往往一張表格就能放下。但是基因組測(cè)序不同，以最簡(jiǎn)單的病毒、細(xì)菌、酵母或古菌為例，它們的基因組不大，但是打印出來少說也得幾十甚至上千頁。

而彼時(shí)已經(jīng)開展了6年的人類基因組計(jì)劃，預(yù)計(jì)有3000000000個(gè)堿基，倘若發(fā)表出來，就是一本寫滿ATCG的超級(jí)大詞典。這在過去的生物研究歷史中，聞所未聞。

而且寫出來也看不懂

當(dāng)時(shí)的人類基因組計(jì)劃是一項(xiàng)世界級(jí)的工程，來自美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、中國(guó)的科學(xué)家需要分工協(xié)作。只有及時(shí)更新數(shù)據(jù)庫，大家才能第一時(shí)間知道項(xiàng)目的進(jìn)展。其他科學(xué)家也能盡快根據(jù)自己感興趣的內(nèi)容，開展相關(guān)的研究。

基于此，這些科學(xué)家最終達(dá)成了一個(gè)即便放在今天，都是令人震撼和感慨的共識(shí)：數(shù)據(jù)產(chǎn)生的24小時(shí)內(nèi)，就要分享到數(shù)據(jù)庫讓全世界看到，而且是完全免費(fèi)開放。

2003年，隨著人類基因組計(jì)劃的初步完成與基因組數(shù)據(jù)的增多，新的“勞德代爾堡協(xié)議”達(dá)成，在過去“百慕大原則”的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步支持了合作項(xiàng)目間基因組數(shù)據(jù)的及時(shí)分享，并構(gòu)建了一個(gè)更完善的責(zé)任制度，更好地支持基因組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生與使用。二者被認(rèn)為是基因組數(shù)據(jù)開放使用的開端，也深深影響了后來二十年間基因組研究的數(shù)據(jù)共享方式。

得益于“即時(shí)共享”的核心思想，本來預(yù)計(jì)需要15年完成的人類基因組計(jì)劃，整整提前了四年。時(shí)至今日，世界主流的幾個(gè)基因組數(shù)據(jù)庫，例如美國(guó)的國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）、英國(guó)的生物銀行（UK BioBank），以及中國(guó)的國(guó)家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心，都包含了成百上千萬的人類基因組信息，以及百萬物種的基因組數(shù)據(jù)。而且這些信息的訪問和獲取全部免費(fèi)。

中國(guó)國(guó)家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心的GSA數(shù)據(jù)2016年成立，短短幾年間數(shù)據(jù)量就是指數(shù)級(jí)的增長(zhǎng) | 圖源：Chen T,et al.

于是，一家單位發(fā)布了基因組，另一家單位就能快速下載下來，并在前人的基礎(chǔ)上補(bǔ)充更豐富的分析，或者添加更具體的實(shí)驗(yàn)。基因組學(xué)，甚至說生物學(xué)的大廈，就是通過這種數(shù)據(jù)開放的方式在這20年里一磚一瓦搭建起來的。

基因組的發(fā)表已經(jīng)大不相同

但隨著數(shù)據(jù)的增多，科研人員相互之間的競(jìng)爭(zhēng)也越發(fā)激烈，基因組數(shù)據(jù)的發(fā)表方式逐漸發(fā)生了變化：

首先，考慮到文章發(fā)表的時(shí)效性，以及與其他研究者的沖突，第一時(shí)間給世界共享數(shù)據(jù)在今天已經(jīng)很少見了，作者至少要確保自己的文章和成果成功發(fā)表，才會(huì)在數(shù)據(jù)庫上傳數(shù)據(jù)。

其次，很多大型的基因組數(shù)據(jù)不會(huì)簡(jiǎn)單釋放開來，你想要使用的時(shí)候需要給負(fù)責(zé)人提交申請(qǐng)，而每一家負(fù)責(zé)單位對(duì)申請(qǐng)的考核標(biāo)準(zhǔn)都不一樣，很可能因?yàn)楦鞣N原因遭受拒絕。

另外，伴隨著測(cè)序費(fèi)用的降低，基因組原始文件越來越大，個(gè)別單個(gè)大項(xiàng)目的數(shù)據(jù)已經(jīng)不是以GB、TB為單位，而是以更高的PB為單位了（1024個(gè)TB）。研究人員為了“省事”，更樂意上傳一些中間文件數(shù)據(jù)，甚至只上傳部分他們覺得有必要的數(shù)據(jù)。至于其他原始數(shù)據(jù)和細(xì)節(jié)，你就得單獨(dú)想辦法去要了。

“共享遺傳信息”的做法曾加速生命科學(xué)的發(fā)展，但隨更多社會(huì)、政治等因素的介入，也不得不被踩下剎車。尤其到了最近幾年，國(guó)家開始干預(yù)基因組數(shù)據(jù)的分享，例如前面提及的美國(guó)、中國(guó)頒布的一系列法案條規(guī)。

國(guó)內(nèi)人類遺傳數(shù)據(jù)對(duì)外提供申請(qǐng)的流程

如今在中國(guó)，一份人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生到發(fā)布，你需要經(jīng)歷：項(xiàng)目申請(qǐng)的審批，采樣前的審批，國(guó)外研究人員合作的審批（如有），數(shù)據(jù)提交的審批與備份……通過這樣一系列的過程，你的數(shù)據(jù)才能被“半公開”。海外科學(xué)家想要使用的話，需要向中國(guó)數(shù)據(jù)庫提交申請(qǐng)，獲批后方能獲取。

美國(guó)則是提出了一套更有“針對(duì)性”和“目的性”的法案——特定國(guó)家的科學(xué)家不能隨意使用其人類基因組信息。當(dāng)然，是否執(zhí)行、以及未來會(huì)如何執(zhí)行，可能都還是未知數(shù)。

基因組泄露關(guān)鍵的問題在于個(gè)人安全

為什么國(guó)家要下場(chǎng)干預(yù)基因組數(shù)據(jù)的共享與開放？原本透明、公開、開放的信息體系不好嗎？一同搭建全人類的生物學(xué)研究“大廈”不好嗎？

美國(guó)政府官網(wǎng)是這樣說的：

總統(tǒng)的行政命令重點(diǎn)保護(hù)美國(guó)人最私密和最敏感的個(gè)人信息，包括基因組數(shù)據(jù)、生物特征數(shù)據(jù)、個(gè)人健康數(shù)據(jù)、地理位置數(shù)據(jù)、財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)和某些類別的個(gè)人身份信息。不良行為者可以利用這些數(shù)據(jù)追蹤美國(guó)人（包括軍事人員），窺探他們的個(gè)人生活，并將這些數(shù)據(jù)傳給其他數(shù)據(jù)經(jīng)紀(jì)人和外國(guó)情報(bào)機(jī)構(gòu)。這些數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致侵入性監(jiān)視、詐騙、勒索和其他侵犯隱私的行為。

中國(guó)的《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》第二十八條則是這樣說的：

二十八條 將人類遺傳資源信息向外國(guó)組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用，不得危害我國(guó)公眾健康、國(guó)家安全和社會(huì)公共利益；可能影響我國(guó)公眾健康、國(guó)家安全和社會(huì)公共利益的，應(yīng)當(dāng)通過國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門組織的安全審查。

不難看出，雙方共同的關(guān)注重點(diǎn)在于個(gè)人/公眾安全。

這里的安全涉及到很多方面，最直接的問題是隱私安全問題。這也是我們每個(gè)人需要關(guān)注的問題——不論國(guó)家封不封鎖，我們都應(yīng)該注重個(gè)人的基因組隱私，畢竟這可能比指紋或者面容信息都要重要。

可以想象一下，如果你的身高、體重、三圍和疾病史，在你不知情時(shí)，被千里之外一個(gè)奇怪的實(shí)驗(yàn)室拿來研究、發(fā)表文章、被公開給全世界，甚至創(chuàng)造一個(gè)和你一樣的克隆人……這還是非常駭人聽聞的。

雖然科研人員在發(fā)表數(shù)據(jù)時(shí)會(huì)專門隱去志愿者的具體姓名信息，但從技術(shù)層面看，基于基因組溯源到個(gè)人身份信息是可行的，有一項(xiàng)研究就曾利用千人基因組項(xiàng)目的數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)信息，找到了其中50個(gè)人的名字。

因此對(duì)數(shù)據(jù)庫設(shè)定層層訪問審查，保證提供數(shù)據(jù)的志愿者的全面知情同意，也都是必須的。

基因組數(shù)據(jù)產(chǎn)生與后續(xù)分析的基本流程，從樣本、比對(duì)、測(cè)序、數(shù)據(jù)釋放，每一步都有可能發(fā)生隱私泄露的風(fēng)險(xiǎn)

而另一個(gè)大家普遍擔(dān)心的問題，是人身安全，換言之則是生物武器的可能性，更具體點(diǎn)是基因武器。

小說《三體》里展示了這樣的一種技術(shù)：主角羅輯為了保護(hù)自己，藏身于軍方的地下基地，但卻還是被敵人設(shè)計(jì)的，專門只感染他的致命病毒感染，差點(diǎn)喪命。這樣的劇情在今天，可能實(shí)現(xiàn)嗎？

除了同卵雙胞胎，任意兩個(gè)人的基因組都是不一樣的，平均差異大約是0.1%，對(duì)于擁有30億個(gè)堿基的人類基因組來說，那就是300萬個(gè)堿基，這不是一個(gè)小數(shù)目。

即便是一個(gè)堿基的差異，都可能為生物武器提供“機(jī)會(huì)”。而如今伴隨著生物合成技術(shù)和生物信息分析方法的快速發(fā)展，一方面從頭合成制造病毒、支原體、細(xì)菌、酵母已經(jīng)紛紛實(shí)現(xiàn)，另一方面AI設(shè)計(jì)、輔助生產(chǎn)特定蛋白質(zhì)，基因組快速比對(duì)也已經(jīng)是科研上的常規(guī)操作——二者一結(jié)合，小說里的情節(jié)就能照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

這也是美國(guó)、中國(guó)急于頒布相關(guān)法規(guī)的原因之一了。而限制生物數(shù)據(jù)的訪問，以保護(hù)隱私與放權(quán)的做法，必然是未來的趨勢(shì)。

100%的“遺傳封鎖”并不可取

但是我們也不難發(fā)現(xiàn)，其實(shí)各國(guó)的“封鎖”并不是一種100%的限制，而是受控訪問。比如中國(guó)的《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》強(qiáng)調(diào)的是加強(qiáng)監(jiān)管，美國(guó)近期的法案草案也沒有完全限制中國(guó)全部科研單位。

因?yàn)橄啾?0年前“人類基因組計(jì)劃”時(shí)期，今天數(shù)據(jù)產(chǎn)生的速度、技術(shù)迭代更新的速度都今非昔比，大量的數(shù)據(jù)產(chǎn)生、大量生物醫(yī)學(xué)問題得以解析——此時(shí)不能，也完全不應(yīng)該限制不同國(guó)家科研人員之間的數(shù)據(jù)訪問。任何一方的限制，從科學(xué)研究與技術(shù)發(fā)展的角度考慮，都會(huì)成為極大的阻礙。

與之相應(yīng)的是科學(xué)問題對(duì)數(shù)據(jù)的“如饑似渴”——人類基因組研究最常見的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），動(dòng)輒就需要上萬人的基因組數(shù)據(jù)，其產(chǎn)生、分析與數(shù)據(jù)存儲(chǔ)成本以“億元”為單位；人類疾病的診療往往涉及大量潛在的基因突變位點(diǎn)，想要研究清楚也需要海量數(shù)據(jù)的支持；而在未來想要實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療，對(duì)于個(gè)人的基因組分析也是必不可少的……

GWAS的分析原理是基于大樣本量的基因組比較，從30億個(gè)堿基位點(diǎn)里篩選出與某個(gè)表型性狀有關(guān)的基因，這就要求有足夠的樣本量結(jié)果才具有意義

面對(duì)這些問題，最有效、最具性價(jià)比的方式，就是展開合作與數(shù)據(jù)共享。因此，如何在“開放數(shù)據(jù)、促進(jìn)科研”和“保護(hù)隱私、保護(hù)個(gè)人安全”之間取得平衡，就是如今生物醫(yī)學(xué)研究者繼續(xù)探討的問題。過去的“百慕大原則”與“勞德代爾堡協(xié)議”已經(jīng)有些過時(shí)，我們需要一套更符合當(dāng)下的制度。

但這也是一個(gè)涉及科學(xué)、倫理、道德、法律、政治、國(guó)家、社會(huì)、個(gè)人的復(fù)雜問題，單靠某個(gè)國(guó)家的政策其實(shí)并非長(zhǎng)久之計(jì)。一方面需要各國(guó)各行各業(yè)的人們坐下來一起協(xié)商，像過去一同約定禁止生物武器一樣，通過一致的協(xié)定盡可能地規(guī)避基因組研究帶來的生物風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，還應(yīng)該進(jìn)一步完善統(tǒng)一的審核與開放使用標(biāo)準(zhǔn)，提高數(shù)據(jù)的加密算法，讓研究者能以最快且最安全的方式開展科學(xué)研究。

令人振奮的是，已經(jīng)有不少科研人員在嘗試這一方面的努力：2013年成立的全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟就在嘗試聯(lián)合全世界的基因組數(shù)據(jù)庫，讓數(shù)據(jù)共享的規(guī)定達(dá)成一致；不少國(guó)家的研究者也開發(fā)了多種加密算法，比如同態(tài)加密等方法，確保數(shù)據(jù)的安全和可用性……

未來的數(shù)據(jù)是共享還是封鎖？科學(xué)與技術(shù)的發(fā)展，社會(huì)與規(guī)定的完善，會(huì)給出答案。

參考資料：

●Powell K. The broken promise that undermines human genome research[J]. Nature, 2021, 590(7845): 198-202.

●Wang S, Jiang X, Singh S, et al. Genome privacy: challenges, technical approaches to mitigate risk, and ethical considerations in the United States[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2017, 1387(1): 73-83.

●Chen T, Chen X, Zhang S, et al. The genome sequence archive family: toward explosive data growth and diverse data types[J]. Genomics, Proteomics and Bioinformatics, 2021, 19(4): 578-583.

●缺乏數(shù)據(jù)使用指導(dǎo)原則，基因組數(shù)據(jù)共享遇阻. 中國(guó)科學(xué)報(bào)