來源 | 梅斯學術（ID：medscinews）

你是否曾對著鏡中的銀絲嘆息，感嘆歲月的無情？又或者，暗自慶幸自己滿頭黑發，不見銀絲？

一項于2025年10月發表在

Nature

Nature Cell Biology

DOI：10.1038/s41556-025-01769-9

輻射與化療——通向“衰老分化”的白發之路

要理解這場發生在毛囊深處的微觀戰爭，我們首先要認識主角：黑色素干細胞。它安居在毛囊一個叫做“隆突”的特定區域里。當毛囊進入生長期，需要給新生的頭發著色時，這些干細胞就會被激活，一部分進行自我復制以保有種群，另一部分則分化為成熟的黑色素細胞，奔赴毛囊底部，開始辛勤地生產黑色素，于是我們便擁有了一頭烏黑亮麗的秀發。

然而，人生在世，難免風吹雨打。這些長期駐守的干細胞在其一生中，會不斷遭受各種內外源壓力的沖擊，從紫外線輻射到心理壓力，這些統稱為“暴露組”。隨著年齡增長，這些干細胞會逐漸耗竭，新長出的頭發得不到足夠的色素供應，便成了白發。這也就是我們熟知的“干細胞衰老理論”。

但事情遠不止這么簡單，壓力的類型，才是決定干細胞命運走向的關鍵岔路口。研究人員首先探究了像電離輻射和某些化療藥物這類“細胞毒性壓力”對黑色素干細胞的影響。這類壓力以其強大的殺傷力著稱，它們能在干細胞的DNA上造成嚴重的損傷——DNA雙鏈斷裂。

通過精妙的活體命運追蹤技術，研究人員發現，那些攜帶了DNA雙鏈斷裂的干細胞，在被激活準備分裂時，并沒有像正常細胞那樣增殖，而是啟動了一個奇特的程序——“衰老-分化”。這意味著，它們一邊進入了不可逆的細胞周期停滯（即細胞衰老），一邊卻加速了向成熟色素細胞的分化進程。它們變成了同時表達衰老標志物p21和黑色素的“衰老色素細胞”。

年齡和電離輻射誘導的黑色素干細胞耗竭以及隨后的頭發變白

更形象地來理解，我們可以把這個過程想象成工廠里一臺受損的核心機器。為了不讓它徹底報廢并引發更大事故（比如癌變），工廠管理者（即機體）啟動了一個應急程序：強制這臺機器在安全模式下完成最后一批產品（黑色素）的生產任務，然后將其永久關閉、清理出廠。

這些同時進入了衰老狀態、并且執行了分化功能的黑色素干細胞正是如此，它們在完成短暫的色素供應后，便會通過生理性的清理過程被自然清除，最終導致干細胞庫的永久性耗竭。其結果，就是局部頭發變白。白發的出現，標志著潛在的癌變源頭被成功根除。

致癌物——通往“自我更新”的癌變險途

然而，并非所有壓力都引導干細胞走向“光榮退休”的白發之路。當研究人員使用典型的致癌物，如DMBA（一種多環芳烴）或紫外線B（UVB）來處理小鼠時，驚奇的事情發生了。

盡管這些致癌物同樣能造成DNA損傷，但它們非但沒有誘導干細胞走向“衰老-分化”，反而阻止了輻射引起的白發和干細胞耗竭！在致癌物的影響下，即使同時遭受輻射，黑色素干細胞也仿佛穿上了“防彈衣”，它們頑強地進行自我更新，將其后代派往毛囊間的表皮區域，形成色素性病變。

致癌應激如何拮抗頭發變白和黑色素干細胞的耗竭

DMBA通過花生四烯酸代謝拮抗電離輻射誘導的頭發變白

命運的扳機——p53通路與KITL信號

為什么同是壓力，輻射和致癌物會給干細胞帶來截然相反的命運？

為了揭開謎底，研究人員對經歷了不同壓力的干細胞進行了基因層面的深度剖析。他們發現：

• 輻射之路：激活了細胞內在的p53-p21衰老信號軸，以及TBK1介導的胞內DNA/RNA感知通路。這好比觸發了細胞內部的“自毀程序”，鐵面無私地清除受損細胞。

• 致癌物之路：則巧妙地“劫持”了另一套系統。它們不依賴于引發特定的基因突變（如H-Ras突變），而是激活了干細胞周圍“微環境”細胞。

原來，答案的關鍵藏在毛囊干細胞身上。致癌物能刺激這些毛囊干細胞大量分泌一種名為KIT配體（KITL）的關鍵信號蛋白。KITL對于黑色素干細胞的存活和自我更新至關重要。

當研究人員特異性地在毛囊干細胞中敲除

KITL

致癌應激如何通過增加微環境中KITL的表達來影響黑色素干細胞

KITL就像一份強有力的“生存指令”，直接覆蓋了p21發出的“自毀指令”，讓受損的干細胞得以續命。 此外，致癌物和KITL還能激活干細胞內的花生四烯酸代謝通路，其產物前列腺素E2同樣具有強大的輻射防護作用，進一步鞏固了“生存信號”。

至此，宏觀現象背后的微觀拮抗機制浮出水面：

• 輻射壓力→ DNA雙鏈斷裂 → p53/p21通路激活 → 干細胞“衰老-分化” → 干細胞耗竭 →頭發變白，但黑色素瘤風險降低。

• 致癌性壓力（如DMBA, UVB） → 誘導微環境產生KITL → 激活干細胞內KIT信號→ 抑制p21通路 → 干細胞自我更新/擴增 →頭發保持黑色，但黑色素瘤風險顯著增加。

為了驗證這一拮抗關系，研究人員設計了巧妙的實驗。他們在易感黑色素瘤的小鼠模型中，先給予一次輻射，再誘導腫瘤發生。結果發現，經歷過輻射、出現了干細胞耗竭和白發的區域，后續黑色素瘤的發生被極大地抑制了。這直接證明了，誘導白發的過程通過在個體干細胞水平上做出“耗竭而非擴增”的命運抉擇，來犧牲局部組織的生理功能（色素再生），以換取整個機體對癌癥的長期預防。

并且，隨著年齡增長，毛囊微環境中KITL等支持因子的表達會自然下降。這解釋了為何衰老本身伴隨著白發增多，同時也部分降低了老年期黑色素瘤的發生風險。而在人類高慢性日光損傷型黑色素瘤（如惡性雀斑樣痣）的樣本中，研究人員確實觀察到了病灶周圍表皮中KITL表達的顯著升高，為這一理論提供了堅實的臨床證據。

總體而言，這項研究揭示了白發可能是一種積極的、保護性的生理過程。它是身體清除潛在癌變前體細胞、維持長期健康的一種代價。其次，它提醒我們，不同類型的環境壓力對健康的影響是復雜而特異的。并非所有“抗衰老”（此處指延緩外觀衰老如白發）都是絕對有益的。強行逆轉某些衰老表觀（如白發），可能會無意中增加某些疾病的風險。

該研究為癌癥預防和治療提供了全新思路。或許在未來，我們可以通過精準調控特定干細胞微環境中的信號（如KITL），在保護組織再生能力的同時，巧妙地引導可能癌變的細胞走向無害化的“衰老-分化”道路，從而實現真正的“防患于未然”。

參考資料：

[1]Mohri, Y., Nie, J., Morinaga, H.et al. Antagonistic stem cell fates under stress govern decisions between hair greying and melanoma. Nat Cell Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-025-01769-9

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