上海
近日，國家蛋白質科學中心（北京）賀福初/王曉文&解放軍總醫院馬鑫/黃慶波團隊在國際權威期刊《Nature Communications》發表了一項針對腎細胞癌（RCC）伴有腫瘤血栓（TT）的多組學研究，首次系統解析了腫瘤微環境的重塑機制，發現FAP+成纖維細胞是驅動腫瘤血栓形成與進展的核心細胞類型，并揭示其與周細胞過渡、癌細胞侵襲及免疫逃逸的關聯，為腎細胞癌伴有腫瘤血栓的新輔助治療提供了潛在靶點。
單細胞RNA測序分析揭示伴有腫瘤血栓的腎細胞癌中腫瘤微環境的顯著重塑
研究背景：腎細胞癌伴有腫瘤血栓機制亟待破解
通過整合空間轉錄組學分析實現腎細胞癌的空間特征解析
腎細胞癌是泌尿系統第三大常見惡性腫瘤，約4%-10%的患者會并發腫瘤血栓——癌細胞侵入腎靜脈或下腔靜脈形成的栓子。腫瘤血栓不僅會升高手術難度（圍手術期死亡率可達10%），還顯著縮短患者生存期，是腎細胞癌預后的獨立危險因素。然而，腫瘤血栓的形成機制一直不清，現有新輔助治療（如靶向藥）效果參差不齊，亟需從腫瘤微環境層面解析其驅動因素。
研究設計：單細胞+空間轉錄組，繪制腫瘤微環境高清地圖
腎細胞癌腫瘤發生及腫瘤血栓形成過程中的基質重塑
為破解腫瘤血栓之謎，研究團隊納入36例腎細胞癌患者（25例伴有腫瘤血栓、11例沒有腫瘤血栓）的71份新鮮手術樣本，通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）解析細胞類型與功能；同時收集8例伴有腫瘤血栓患者的4對原發腫瘤與腫瘤血栓樣本，結合40份公共空間轉錄組數據，繪制了腎細胞癌的空間細胞圖譜。
核心發現1：FAP+成纖維細胞——腫瘤血栓的幕后推手
分析顯示，伴有腫瘤血栓患者的原發腫瘤中，FAP+成纖維細胞顯著富集，且與NK細胞減少直接相關。進一步驗證發現，FAP+成纖維細胞的空間分布與侵襲性EMT樣癌細胞高度重疊，提示其可能直接調控癌細胞侵襲。更關鍵的是，FAP+成纖維細胞的富集與患者不良預后強相關：在TCGA-KIRC隊列中，高FAP+成纖維細胞特征的患者總生存期更短；在接受抗VEGF治療的Javelin 101隊列中，這類患者無進展生存期（PFS）顯著縮短。這意味著FAP+成纖維細胞不僅是腫瘤微環境重塑的核心，還可能介導治療抵抗。
腎細胞癌中的周細胞-成纖維細胞轉變
核心發現2：周細胞過渡——FAP+成纖維細胞的起源密碼
FAP+成纖維細胞從何而來？研究通過擬時軌跡分析與多組學驗證發現，它們主要起源于腫瘤周細胞：周細胞先轉化為過渡狀態的CYSLTR2+成纖維細胞，再進一步分化為FAP+成纖維細胞。這一過程受轉錄因子CREB3L1（促進FAP表達）和MEF2C（抑制周細胞特性）調控，且伴隨PDGFB（周細胞-成纖維細胞過渡的關鍵配體）的高表達。空間轉錄組數據顯示，周細胞與FAP+成纖維細胞在腫瘤邊緣呈梯度分布，進一步證實了兩者的空間關聯與功能銜接。
FAP+成纖維細胞通過調控NK細胞與上皮間質轉化（EMT）樣癌細胞促進腫瘤血栓形成
核心發現3：雙重機制驅動腫瘤血栓——促侵襲+抑免疫
FAP+成纖維細胞如何推動腫瘤血栓形成？研究揭示了兩條關鍵通路：
直接促進癌細胞侵襲：通過ECM-整合素信號（如COL15A1-ITGA3）、MMP2-ITGAV/ITGB3及CXCL12-CXCR4軸，增強EMT樣癌細胞的遷移與侵襲能力；
抑制NK細胞功能：通過CXCL12-CXCR4（誘導NK細胞靜息）和TGFβ-TGFBR1（降低代謝活性）通路，減少NK細胞浸潤并削弱其細胞毒性。
FAP+成纖維細胞富集預示腎細胞癌的不良預后及抗VEGF治療耐藥性
研究意義與展望：為腫瘤血栓治療提供雙靶點策略
該研究的臨床價值在于：
預后標志物：FAP+成纖維細胞特征可預測患者生存及抗VEGF治療響應，有望成為臨床分層工具；
治療靶點：抑制周細胞-成纖維細胞過渡、阻斷FAP+成纖維細胞與癌細胞的互作，或可延緩腫瘤血栓進展、提升新輔助治療效果。
這項研究首次將FAP+成纖維細胞推至腎細胞癌伴有腫瘤血栓的核心位置，不僅揭開了腫瘤血栓形成的腫瘤微環境重塑機制，更為臨床提供了從機制到靶點的轉化路徑。隨著對FAP+成纖維細胞功能的深入研究，未來有望開發出針對性的新輔助療法。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-64447-2
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