新研究提示：多西環素——一種常用于治療感染和痤瘡的廣譜抗生素，可能有助于降低高危青少年罹患精神分裂癥的風險。

一項芬蘭登記研究顯示，在接受過精神衛生服務并使用了多西環素治療的青少年中，他們成年后患上精神分裂癥的風險，比使用其他抗生素的同齡人低約30-35%。

該研究由英國愛丁堡大學兒童及青少年精神病學教授 Ian Kelleher 博士領導，于11月5日在線發表于《美國精神病學雜志》。這項研究提出了一個"初步但令人興奮"的可能性，即多西環素治療或許能降低青少年精神病患者的精神分裂癥風險。

這是一個重要的信號，提示我們需要在青少年精神病患者中進一步研究多西環素及其他抗炎治療的潛在保護效應，將其作為降低成年后罹患嚴重精神疾病風險的一種可能途徑。

模擬目標試驗設計

先前關于多西環素與精神病風險關聯的研究結果相互矛盾。雖然一些研究表明該抗生素對治療已有的精神病性障礙無效，但研究人員指出，有證據表明多西環素可能改善精神分裂癥患者的長期功能。

為了檢驗多西環素是否具有預防作用，Kelleher及其同事采用了目標試驗模擬設計，利用覆蓋全人群的數據集，來測試具有神經保護特性的抗生素多西環素，是否能保護高危青少年免于精神分裂癥。

他們利用芬蘭的健康記錄，識別出 56,395 名在13至18歲期間曾接受住院或門診精神科服務并曾被開具抗生素處方的個體。其中，16,189人（占29%）曾接受多西環素治療。接受多西環素治療的患者在開始隨訪時年齡更大（平均年齡18.8歲 vs 15.4歲），更有可能是女性，并且所患的精神科診斷也不同。

風險顯著降低

研究結果顯示：

• 在10年時，接受非多西環素抗生素治療的個體患精神分裂癥的風險為2.1%。

• 相比之下，使用多西環素的個體在10年時患精神分裂癥的風險，在低（累計劑量<1499mg）和中（累計劑量1500-2999mg）使用組為1.4%；在高使用組（累計劑量≥3000mg）為1.5%。

• 在觀察15年時的風險時，結果相似，并且在門診和住院青少年精神科樣本中保持一致。

與炎癥有關嗎？

據推測，多西環素對精神分裂癥的潛在保護作用可能源于其減輕炎癥和影響突觸修剪的能力。

有趣的是，動物實驗室的研究表明，即使是低劑量的多西環素也能對“獲得性免疫”產生長期影響，減少小膠質細胞的活化。

小膠質細胞是大腦常駐的巨噬細胞，負責突觸修剪——即大腦細胞連接被'修剪'或切斷的正常過程。在罹患精神分裂癥的人群中，似乎存在過度的突觸修剪——這可能就是多西環素通過抑制大腦中小膠質細胞的活性來降低精神分裂癥風險的機制。

精神分裂癥患者存在炎癥狀態上調和免疫功能障礙。比如，首次發作的精神分裂癥患者存在免疫激活的異常模式，包括血清白細胞介素-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平升高。

這一發現還表明，炎癥和免疫過程的失調可能與精神分裂癥的癥狀表現和治療反應有關。例如，特定的炎癥生物標志物（包括C反應蛋白和白細胞計數）水平升高與精神分裂癥的陰性癥狀相關。此外，在一項為期12周的隨機雙盲安慰劑對照研究中，聯用替米沙坦（一種具有抗炎特性的血管緊張素II受體阻滯劑）可顯著改善精神分裂癥的總體癥狀。在另一項為期16周的隨機雙盲安慰劑對照研究中，聯用米諾環素治療可改善精神分裂癥的陰性癥狀。

這項新試驗的發現提供了"間接的、真實世界的證據"，表明多西環素可能降低青少年精神病患者發生精神分裂癥的風險。"這些發現是對現有文獻的補充，這些文獻表明廣譜抗生素（包括多西環素和米諾環素）對已確診的精神分裂癥個體具有潛在的治療益處。

參考文獻

L?ng U, Mets?l? J, Ramsay H, Boland F, Heikkil? K, Pulakka A, Lawlor A, O'Connor K, Veijola J, Kajantie E, Healy C, Kelleher I. Doxycycline Use in Adolescent Psychiatric Patients and Risk of Schizophrenia: An Emulated Target Trial. Am J Psychiatry. 2025 Nov 5:appiajp20240958. doi: 10.1176/appi.ajp.20240958. Epub ahead of print.

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