從“無藥可治”到“有藥可醫”及數十款新藥在研，這類癌癥患者迎新曙光！

編者按：神經纖維瘤病（NF）是一種遺傳性罕見疾病，全球共有約400萬患者。長期以來，NF患者都難以擺脫“無藥可用”的困境。直到近年來，陸續有新藥獲批上市，為患者帶來生命的曙光。當前，還有許許多多像NF一樣的罕見病面臨無藥可用的窘境，需要生物醫藥生態圈協同創新。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德多年來憑借一體化、端到端的CRDMO平臺，通過技術創新、高效協同和全流程服務，持續為合作伙伴的罕見病新藥研發提供關鍵支持。在這一過程中，藥明康德也見證了全球醫藥行業為罕見病患者帶來突破性療法的持續努力。

NF是一種遺傳性罕見疾病，其特征為全身的神經可能在任何時候長出腫瘤。部分患者病情進展緩慢，腫瘤未引發危及生命的并發癥；然而，相當一部分患者會形成叢狀神經纖維瘤（PNs）。PNs在兒童期和青春期生長最為迅速，可廣泛浸潤周圍組織，導致顯著容貌改變和功能障礙，造成殘疾或畸形，甚至可能發生惡變，直接威脅患者生命。

NF患者的臨床表現異質性高，疾病進展軌跡不一。其中NF1是最常見的亞型，占全部NF病例的95%以上，多在兒童期確診，腫瘤常發生于皮膚和皮下組織，典型表現為體表出現6個以上的牛奶咖啡斑。NF2則常在青少年時期被診斷，因腫瘤多首發于雙側前庭神經，患者早期常表現為耳鳴或聽力下降，皮膚癥狀較為少見。近年來研究還發現一種更為罕見的NF類型——神經鞘瘤病（SWN），該亞型起源于施萬細胞，腫瘤可在脊髓及其他任何神經組織中生長，常引起難以控制的劇烈疼痛。

NF長期以來缺乏有效的治療手段，早期干預主要集中于處理并發癥。外科手術曾是少數可選療法之一，然而由于腫瘤緊貼甚至包繞神經，切除難度極高，手術風險不亞于疾病本身。更令人挫敗的是，術后腫瘤往往復發再生，而傳統的放療與化療對此類腫瘤的療效也十分有限。

歷經數百年的醫學發展，直到近年來，針對NF的新藥研發終于取得關鍵突破。多款創新藥物相繼獲批上市，為長期等待有效治療的患者帶來了真正的希望。

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發現阻止腫瘤生長的關鍵線索

2020年，Koselugo（司美替尼，selumetinib）獲美國FDA批準上市，成為NF治療領域的重要里程碑。

Koselugo的誕生源于對NF遺傳機制的持續探索。盡管早前已知NF具有遺傳性，但直到1990年，兩個獨立研究團隊才成功鑒定出與該病相關的

NF1

NF2

進一步研究揭示，

NF1

這一發現為占NF病例95%以上的NF1型患者提供了治療方向：通過調節RAS通路開發靶向藥物。

2001年，多項臨床試驗陸續啟動。美國國家癌癥研究所（NCI）的科學家測試了多款針對RAS或其通路中關鍵蛋白的創新療法。然而，除聚乙二醇干擾素通過抑制血管生成表現出一定效果外，其余藥物均未能顯著延緩PNs生長或實現腫瘤縮小。

面對挫折，研究人員重新回歸疾病本質進行思考。在NF1治療試驗起步階段，科學界對PNs的生長速度、生長階段及自然消退可能性等關鍵特征認知不足。研究者意識到，缺乏對NF1自然史的了解，難以設計出有效的臨床試驗。

為此，NCI于2008年啟動了“NF1患者自然史研究”。與干預性試驗不同，該研究系統追蹤PNs等腫瘤的生長模式，并評估患者的疼痛、聽力、身體功能及認知等臨床指標，聚焦疾病本身發展軌跡。

自然史研究帶來多項關鍵認知。例如，PNs在患者幼年時生長迅速，至青春期及青年期趨緩，成年后甚至可能萎縮。這一發現為臨床試驗設計提供了重要依據：成人試驗不宜僅以阻止腫瘤生長作為療效終點，因其自然生長已趨緩；而對兒童患者，阻止腫瘤生長則可作為合理的療效指標。

2011年，NCI團隊與合作伙伴決定對司美替尼開展臨床研究。該藥物最初為黑色素瘤、胰腺癌、結直腸癌及非小細胞肺癌等癌癥開發，其作用機制為阻斷RAS信號通路中的MEK蛋白。

這項名為SPRINT的1期研究共納入24名兒童患者。結果令人鼓舞：司美替尼使大多數患兒的腫瘤出現縮小，且整體安全性可控。同期，其他研究團隊在NF小鼠模型中也發現抑制MEK活性可縮小腫瘤，進一步驗證了MEK抑制劑治療PNs的潛力。科學家由此確認，在NF患者中，MEK是RAS通路中的關鍵蛋白，抑制其活性可有效遏制腫瘤的異常生長。

基于1期研究的積極成果，研究團隊于2015年啟動了規模更大的司美替尼2期SPRINT研究。該研究首次引入患者報告結局，系統評估患者的疼痛程度、身體功能、外形改變與生活質量等主觀指標。

研究結果顯著超出預期：接受治療的患者總緩解率達到66%，且全部實現部分緩解；其中82%的患者緩解持續時間超過12個月。在臨床指標改善之外，超過半數參與者報告疼痛減輕、體力增強，部分患者甚至成功停用阿片類等止痛藥物。

2020年4月，FDA正式批準Koselugo用于治療2歲及以上伴有癥狀性、進展性且無法手術的PNs的NF1兒童患者。這一批準背后，NF1自然史研究提供了關鍵審評依據——該研究證實多數患者腫瘤呈進展態勢，而司美替尼的療效顯著改變了NF1的自然疾病進程。

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為更多NF患者帶來新生

盡管已有藥物獲批上市，但對于NF患者群體而言，現有的治療選擇仍遠不能滿足其大量且迫切的臨床需求，這推動著更多研究探索不斷深入。繼Koselugo之后，目前全球另有兩種MEK抑制劑獲監管機構批準用于NF治療。

2025年2月，口服別構小分子MEK抑制劑Gomekli（mirdametinib）獲得FDA批準，成為首款可同時用于成人與兒童NF1相關叢狀神經纖維瘤（NF1-PN）的藥物。在其2b期研究中，Gomekli達到了總緩解率（ORR）主要終點：成人患者ORR為41%，兒童患者為52%。在確認緩解的患者中，88%的成人和90%的兒童緩解持續時間不少于12個月，而50%的成人患者和48%的兒童患者緩解持續時間達到至少24個月。

2025年5月，MEK抑制劑復邁寧（蘆沃美替尼，luvometinib）獲中國國家藥監局（NMPA）批準，用于2歲及以上伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童及青少年患者。該藥的獲批將適應癥擴展至青少年群體，為更多患者提供了新的治療選擇。同年6月，復邁寧針對NF1-PN的2期臨床研究兒童隊列數據顯示：研究者評估的ORR為60.5%，全部為部分緩解；疾病控制率達到100%，意味著所有患者腫瘤停止生長或出現縮小；整體腫瘤體積較基線平均減少30.7%；此外，78.6%的患兒實現疼痛完全緩解。

當前，全球范圍內還有超過20款新藥處于臨床研究階段，評估其治療NF的潛力，類型涵蓋傳統小分子、分子膠、抗體、溶瘤病毒藥物等。這些候選藥物作用機制雖以靶向MEK及RAS信號通路中的其他蛋白為主，同時也涉及ALK、VEGF以及部分免疫檢查點靶點。

除新藥研發外，多項創新技術也正推動患者治療格局的演變。例如，新型診斷技術有助于更好地區分良性腫瘤、可疑病變與惡性周圍神經鞘瘤，為制定個體化治療方案提供依據。

曾幾何時，“切不完”的腫瘤令無數家庭陷入絕望；如今，科學的力量正在改寫這些患者的命運。盡管徹底治愈NF仍道阻且長，但不斷涌現的新藥與新技術，已讓希望的曙光愈發清晰可及。

生態圈合力推動創新，為更多罕見病患者造福

神經纖維瘤病是眾多罕見病中的一種，其治療進展也為整個罕見病藥物研發領域提供了鼓舞人心的范例。這些創新藥物的誕生，是全球生物醫藥生態圈協同合作與共同努力的結晶。

以Koselugo為例，這款藥物的成功獲批不僅得益于NCI等學術機構的科研推動，也凝聚了制藥企業、臨床研究機構、基金會、患者團體及監管機構等創新生態各環節的集體智慧。同樣，Gomekli的研發也源于兒童腫瘤基金會在早期研究中識別出的潛力分子，隨后通過與SpringWorks Therapeutics公司的合作，共同將這一療法推向患者。

破解罕見病藥物研發的困境，離不開全球生物醫藥生態圈的持續協作。罕見病其實并不“罕見”。據世界衛生組織統計，全球已知罕見病約6000多種，患者總數超過3億人——相當于不到20人中就有一人受到罕見病影響。然而截至目前，僅有不到5%的罕見病像神經纖維瘤病一樣，擁有切實有效的治療方法。

面對挑戰，藥明康德也將繼續以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新藥研發進程，降低研發成本，讓包括罕見病在內的各類疾病藥物研發更高效、更易行。

我們期待，科學創新的力量可以為更多罕見病患者點燃希望。因為每一份科學突破背后，都映照著無數家庭的守望與堅持。每一個臨床進展的背后，都有一個患者即將打開更遼闊的人生。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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