IF=53！青島大學任賀/揚州大學路國濤取得新進展

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預后差，特別是存在肝轉移。代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD），以前稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影響PDAC進展和轉移的機制仍然知之甚少。

2026年1月16日，青島大學任賀及揚州大學路國濤共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為“Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease accelerates pancreatic cancer progression and metastasis via the macrophage migration inhibitory factor-CD44 axis”的研究論文，該研究發現MIF-CD44軸作為一個有希望的治療靶點，并強調了對合并MASLD的PDAC患者進行定制治療的重要性。

胰腺導管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，其特點是晚期診斷，高轉移潛力和有限的治療選擇。盡管局部PDAC治療取得了進展，但轉移病例的5年生存率仍然只有令人沮喪的3%。肝轉移是不良預后的關鍵決定因素，但肝臟微環境對PDAC進展的影響尚不完全清楚。代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），以前稱為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），已成為一種與癌癥風險增加相關的重要合并癥，包括胃腸道惡性腫瘤。在過去的30年里，美國的MASLD患病率從25.3%上升到38.2%，與全球肥胖流行率相當。大約50%接受胰腺癌手術的患者在術后12個月內發生MASLD。

新出現的證據表明，MASLD誘導以免疫抑制、纖維化增加和腫瘤細胞行為改變為特征的促腫瘤微環境。這些變化可能是由肝臟分泌因子介導的，如MIF，一種在炎癥和癌癥進展中發揮作用的多功能細胞因子。MIF通過與喉癌CD44受體的相互作用與轉移有關，CD44受體是癌癥干細胞的標志物，可增強腫瘤細胞的粘附和遷移。近年來，基于肝細胞特異性Mif敲除小鼠模型的建立，研究表明，在MASLD和酒精性肝病（ALD）的進展中，肝細胞是Mif的主要來源。

MASLD與PDAC相關并加速肝轉移（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

在MASLD的發展過程中，肝細胞分泌的MIF使自然殺傷T細胞向促炎和促纖維化I型表型極化；在ALD中，MIF是肝細胞對乙醇損傷反應時釋放的重要危險信號。此外，最近的研究強調了MIF在幾種癌癥類型中的促腫瘤作用。在胰腺癌中，胰腺癌細胞產生的外泌體MIF已被證明在肝轉移中起作用。缺乏MIF的外泌體不能促進轉移前生態位的發展，這一觀察結果支持了這一觀點。最近，一種高效的小分子抑制劑IPG1576被開發出來，靶向MIF的變異體酶活性，在原位胰腺癌模型中顯著抑制腫瘤生長。鑒于MIF在MASLD和PDAC中的多重作用，研究人員假設MIF可能是介導脂肪肝轉移的關鍵因素，也是一個有希望的治療靶點。

本研究探討了MASLD在培養有利于PDAC肝轉移的免疫抑制微環境中的作用，并確定巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)-CD44軸是這一過程的關鍵中介。利用英國生物銀行（UK Biobank）的數據（450,754名參與者，中位隨訪14.5年），該研究觀察到MASLD人群PDAC的總體風險增加（HR: 3.48; 95% CI: 2.69-4.50; P < 0.0001）。臨床隊列證實了MASLD與肝轉移之間的強相關性（OR: 7.06; 95% CI: 4.62-10.78; P < 0.0001）。實驗小鼠模型表明，MASLD增強腫瘤細胞的干性、免疫逃逸和轉移性肝組織的局灶黏附。

從機制上講，MASLD誘導的MIF分泌促進了CD44陽性PDAC細胞的遷移、干性和粘附。在臨床前模型中，以MIF為靶點，在基因或藥理學上使用MIF變異體酶抑制劑IPG1576可顯著減輕肝轉移。患者樣本的驗證顯示，在MASLD相關的PDAC肝轉移中，肝臟MIF和CD44表達升高。這項研究強調了MIF-CD44軸作為一個有希望的治療靶點，并強調了對合并MASLD的PDAC患者進行定制治療的重要性。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02562-8