重新認識“幻覺”的起點，四川大學最新Nature

致幻劑作為精神疾病的潛在療法正在復興，在幾個國家進行了200多項臨床試驗。然而，這些藥物帶來益處和潛在臨床風險的確切機制尚未完全了解。據報道，血清素2A受體(5-HT2AR)是一種Gq偶聯受體，也是致幻劑的主要內感受靶標。

2026年1月28日，四川大學華西醫院邵振華、顏微，中國科學院長春應用化學研究所王曉輝，華中科技大學生命科學與技術學院劉劍峰及四川大學華西醫院楊勝勇團隊合作（徐政、王洪雙、于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝、張麗婷、倪榮軍、夏凡、許嬋娟為論文共同第一作者）在Nature在線發表題為“Psychedelics elicit their effects by 5-HT2Areceptor-mediated Gisignalling”的研究論文。該研究發現致幻劑通過5-HT2A受體介導的胃腸信號傳導引發其效應。

這項研究實現了從藥理機制到新型先導化合物分子設計的系統性研究，提出5-HT2AR通過非經典Gi信號通路介導致幻劑誘導的幻覺作用。研究團隊開發出具有潛在轉化價值的新型抗抑郁候選藥物，為相關精神疾病治療策略的創新提供了重要依據。

經典的致幻劑，包括麥角林(例如麥角酰二乙胺(LSD))、色胺(例如裸蓋菇素)和苯乙胺(例如2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI))，是改變情緒、感知和誘發幻覺體驗的物質。新的臨床證據表明，LSD、二甲基色胺(DMT)、裸蓋菇素和DOI對重度抑郁癥、難治性抑郁癥和焦慮相關疾病具有顯著的治療效果，正在進行的臨床試驗調查了它們在這些疾病中的潛力。盡管致幻劑在治療精神障礙方面的治療前景已被證實，但支撐其臨床效果的致幻劑機制仍未被充分描述。致幻劑的內在致幻特性帶來了安全問題，尤其是在已有精神障礙的患者中，這限制了更廣泛的治療應用。

5-HT2AR是一種典型的G蛋白偶聯受體，傳統上被認為介導Gq和β-arrestin信號的下游激活。然而，區分致幻劑的治療效果和致幻效果的受體介導機制仍在積極研究中。以往研究表明存在過度活化Gq信號超過閾值會導致幻覺，盡管β-arrestin的偏倚招募也被認為與致幻效果有關。新的證據進一步表明，5-HT2AR能夠激活胃腸道信號，這與迷幻劑誘導的精神病相關行為反應有關。然而，胃腸信號對5-HT2AR介導的迷幻作用的功能貢獻仍然知之甚少。

針對5-HT2AR的致幻劑和nHAs的藥理學特征（圖源自Nature）

在這里，研究人員使用體外和體內方法比較了致幻劑和它們的非致幻類似物(nHAs ),發現5-HT2AR介導的非noncanonical Gi信號傳導對致幻作用至關重要。進一步展示了5-HT2AR–Gi/Gq與致幻劑或nHAs復合物的冷凍電鏡結構。結構分析和藥理學研究表明，nHAs與5-HT2AR之間的特殊接觸介導了信號偏差。基于這一認識，鑒定了一種2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺衍生物DOI-NBOMe，它表現出有效的和選擇性的Gq-偏向活性，并在小鼠模型中顯示出有希望的治療效果，而沒有致幻作用。該發現揭示了5-HT2AR介導的胃腸信號傳導的功能機制，并為設計致幻藥物提供了有價值的見解。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7