環(huán)境因素應(yīng)激誘導(dǎo)的男性不育已成為一項(xiàng)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。精子活力是成功受孕的關(guān)鍵。然而，環(huán)境應(yīng)激導(dǎo)致精子活力下降的免疫學(xué)機(jī)制尚不明確。

2026年2月27日，安徽醫(yī)科大學(xué)王華獨(dú)立通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Epididymal macrophage senescence contributes to sperm motility decrease upon environmental stress”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，鉛、鎘和汞這三種典型環(huán)境應(yīng)激源是導(dǎo)致精子活力下降的關(guān)鍵重金屬。作者揭示，環(huán)境應(yīng)激可誘導(dǎo)附睪巨噬細(xì)胞衰老，而清除上述細(xì)胞能顯著緩解環(huán)境應(yīng)激所致的精子活力下降。

體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，環(huán)境應(yīng)激通過(guò)下調(diào)Foxo3表達(dá)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞衰老。機(jī)制上，環(huán)境應(yīng)激可提高附睪Foxo3基因的N6-甲基腺苷修飾水平，并抑制FTO蛋白活性。體外過(guò)表達(dá)Fto基因或體內(nèi)補(bǔ)充S-腺苷同型半胱氨酸均可緩解環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞衰老。綜上，這些結(jié)果表明附睪巨噬細(xì)胞衰老是環(huán)境應(yīng)激下精子活力下降的重要原因。清除衰老的附睪巨噬細(xì)胞將為預(yù)防男性不育提供一種全新的策略。

全球約有六分之一的人口受不孕癥影響，其中男性因素約占30%。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的研究顯示，超過(guò)50%的男性不育癥由弱精子癥引起。研究發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)與弱精子癥相關(guān)的男性不育疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)上升。環(huán)境因素是導(dǎo)致精子活力下降的主要因素之一。重金屬是典型的環(huán)境應(yīng)激源。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的快速發(fā)展，環(huán)境重金屬污染已成為全球性問(wèn)題。來(lái)自電子廢棄物等來(lái)源的重金屬污染物難以生物降解，可在環(huán)境中長(zhǎng)期累積，從而破壞水生和陸地環(huán)境的生態(tài)平衡。據(jù)估計(jì)，全球鎘（Cd）等重金屬的年排放量高達(dá)100萬(wàn)噸，汞（Hg）的年排放量約為1500噸。人類(lèi)在環(huán)境中常面臨多種重金屬的聯(lián)合暴露。近年來(lái)的動(dòng)物研究初步發(fā)現(xiàn)，鎘與鉛（Pb）、鎘與銅（Cu）等重金屬聯(lián)合暴露可降低精子活力，但損害精子活力的關(guān)鍵重金屬仍存在爭(zhēng)議。聯(lián)合重金屬暴露影響精子活力的機(jī)制尚不清楚。

附睪內(nèi)存在獨(dú)特的免疫微環(huán)境，以確保精子的正常成熟。精子耐受與免疫防御之間的微妙平衡保護(hù)精子免受應(yīng)激源的影響，而附睪免疫微環(huán)境的破壞是男性不育的重要原因。附睪免疫微環(huán)境紊亂的特征包括免疫細(xì)胞亞群失衡和促炎細(xì)胞因子釋放。值得注意的是，炎癥和免疫微環(huán)境紊亂也是免疫衰老的重要特征。此外，衰老的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促炎性的衰老相關(guān)分泌表型（SASPs），從而加劇炎癥。環(huán)境應(yīng)激已被證實(shí)是免疫衰老的常見(jiàn)誘因。先前研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境應(yīng)激可通過(guò)激活免疫失衡誘導(dǎo)附睪炎癥并損害生殖能力。單核吞噬細(xì)胞（MPs）是附睪中最關(guān)鍵的免疫細(xì)胞亞群。其中，在炎癥過(guò)程中釋放促炎細(xì)胞因子的巨噬細(xì)胞是促進(jìn)附睪微環(huán)境紊亂的主要因素。綜上所述，作者推測(cè)環(huán)境應(yīng)激可能通過(guò)誘導(dǎo)附睪巨噬細(xì)胞衰老并釋放促炎細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致精子活力下降。

補(bǔ)充SAH可減輕環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)的附睪巨噬細(xì)胞衰老（圖片源自Science Advances）

表觀遺傳改變是衰老的重要原因之一。N6-甲基腺苷（m6A）修飾是真核生物中最常見(jiàn)的mRNA修飾，是一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。m6A修飾由去甲基化酶（ALKBH5和FTO）和甲基化酶（METTL3和METTL4）催化，可調(diào)控轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性、降解和翻譯。m6A已被證實(shí)可調(diào)控細(xì)胞衰老，例如先前研究發(fā)現(xiàn)抑制去甲基化酶會(huì)促進(jìn)細(xì)胞衰老。本課題組先前研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境應(yīng)激可升高睪丸中的m6A水平。作者假設(shè)環(huán)境應(yīng)激可能通過(guò)m6A修飾誘導(dǎo)附睪巨噬細(xì)胞衰老。

在本研究中，作者通過(guò)橫斷面研究篩選出可損害精子活力的關(guān)鍵重金屬。隨后，作者利用關(guān)鍵重金屬混合物構(gòu)建了精子活力下降小鼠模型，并通過(guò)清除衰老的附睪巨噬細(xì)胞，明確了衰老巨噬細(xì)胞在環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)精子活力下降中的作用。進(jìn)一步，作者通過(guò)體內(nèi)補(bǔ)充S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）以及體外過(guò)表達(dá)Fto的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了m6A修飾機(jī)制在環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞衰老中的作用。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3591