四川
盡管嵌合抗原受體T (CAR T)細胞療法治療白血病很有前景，但仍面臨抗原調節的關鍵挑戰，這將導致耐藥性。
2026年3月9日，中國科學院過程工程研究所魏煒、馬光輝、南方醫科大學李玉華、中國醫學科學院血液病醫院王建祥共同通訊在Cell在線發表題為“Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias”的研究論文。該研究提出了一種兼具“細胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，大幅增強CART細胞對白血病細胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細胞，實現CART細胞治療與化療的高效聯合。
白血病是一種常見的血液惡性腫瘤，通常根據細胞來源和分化階段分為四組:急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。在過去的二十年里，嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法已經重新定義了惡性血液病的治療前景。眾所周知，CD19 CAR-T細胞在難治性B-ALL中實現了前所未有的緩解率(70%–90%)，導致了多種批準的產品并建立了白血病治療的新范式。在這一成功的鼓舞下，靶向其他靶點的CAR正在其他白血病亞型中進行評估，如T-ALL (CD7和CD5)和AML (CD33、CD123和CD70)，反映了將療效擴大到B-ALL以外的持續努力。
盡管前景看好，CAR-T細胞療法在臨床上仍然面臨著抗原調節的嚴峻挑戰。以B-ALL為例，與CD19下調相關的疾病進展發生在CD19CAR-T細胞治療后超過30%的復發中。由于CAR高度依賴同源抗原密度，因此這些病例中的CAR-T細胞被白血病細胞上的抗原激活的機會減少，從而導致治療效果顯著降低。越來越多的證據表明，CAR-T細胞親和力，CAR-T細胞與其靶細胞之間的整體結合強度在決定CAR-T細胞功能方面起著核心作用。調節這種親和力的努力主要集中在改造CAR結構本身，包括優化單鏈可變片段(scFv)親和力、鉸鏈和跨膜組成、和細胞內結構域。
機理模式圖（圖源自Cell）
基于對不同類型的白血病細胞和相應的CAR-T細胞都強烈表達CD71(一種鐵蛋白受體)的臨床認識，研究人員設計了一種鐵蛋白聚集細胞接合物(FACE),它可以錨定到CAR-T細胞表面，引導CAR-T細胞面對白血病細胞，并促進CAR識別同源抗原。用不同的白血病患者來源的細胞和白血病患者來源的異種移植物模型進行的體外和體內實驗表明，FACE-CAR-T細胞成功地增強了治療效果，具有良好的生物安全性，降低了克服抗原調節的抗原閾值，甚至將化學藥物裝載在鐵蛋白中用于聯合治療。這種親和力工程為提高CAR-T細胞治療各種難治性白血病的療效提供了一種新型、簡便、通用和靈活的方法。
過程工程所研究員魏煒、中國科學院院士馬光輝、南方醫科大學珠江醫院教授李玉華、以及中國醫學科學院血液病醫院教授王建祥為論文共同通訊作者。過程工程所博士后栗鋒為論文第一作者，南方醫科大學珠江醫院醫師胡宇行、過程工程所博士后王燕和副研究員張瀟、以及中國醫學科學院血液病醫院副主任醫師邱少偉為共同第一作者。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00170-4
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