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聚焦RWS，德谷門冬雙胰島素在中國人群的控糖優(yōu)勢添新證！

我國是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家，成年患者規(guī)模已高達(dá)1.4億。面對(duì)沉重的疾病負(fù)擔(dān)和鮮明的種族特征——亞洲人群較西方人群胰島β細(xì)胞代償儲(chǔ)備功能更差[1]，中國2型糖尿?。═2DM）管理亟需更加本土化、符合國情的解決方案。德谷門冬雙胰島素作為目前唯一的可溶性雙胰島素制劑，其在中國人群中的首個(gè)真實(shí)世界研究——CREATE研究已在美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)上發(fā)表。本文將從真實(shí)世界研究的價(jià)值出發(fā)，梳理全球真實(shí)世界證據(jù)，結(jié)合中國T2DM患者的臨床需求，深入解讀CREATE研究的結(jié)果與意義。

全球真實(shí)世界研究：驗(yàn)證德谷門冬雙胰島素的跨人群優(yōu)勢

德谷門冬雙胰島素作為全球首個(gè)可溶性雙胰島素制劑，包含70%德谷胰島素和30%門冬胰島素，兩種組分獨(dú)立存在、互不干擾，兼顧空腹和餐后血糖控制。自上市以來，該藥物已通過多項(xiàng)RCT證實(shí)其相較于基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素類似物及基礎(chǔ)-餐時(shí)方案的有效性和安全性[2-5]。在此基礎(chǔ)上，多項(xiàng)國際真實(shí)世界研究進(jìn)一步在真實(shí)臨床環(huán)境中驗(yàn)證了其控糖優(yōu)勢。

ARISE研究是一項(xiàng)在澳大利亞、印度、馬來西亞、菲律賓、沙特阿拉伯、南非6個(gè)國家65家中心開展的前瞻性、非干預(yù)性真實(shí)世界研究，共納入1102名T2DM患者[6]。結(jié)果顯示，無論患者國籍如何，也無論既往治療方案如何，起始或轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素治療后，糖化血紅蛋白（HbA1c）總體下降1.4個(gè)百分點(diǎn)（P<0.0001），空腹血糖（FPG）自基線10.9mmol/L下降2.7mmol/L（P<0.0001），非嚴(yán)重低血糖、夜間非嚴(yán)重低血糖和嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低[6,7]。

日本一項(xiàng)上市后監(jiān)測研究為東亞人群提供了重要證據(jù)。該研究納入1321例需要胰島素治療的日本糖尿病患者（95.2%為T2DM），評(píng)估德谷門冬雙胰島素在真實(shí)臨床實(shí)踐中的長期安全性和療效[8]。結(jié)果顯示，治療后HbA1c自基線8.5%顯著下降，67%的患者達(dá)到HbA1c<8%的控制目標(biāo)，低血糖事件發(fā)生率低，嚴(yán)重低血糖罕見。

印度IDEA研究則提供了長達(dá)3年的隨訪數(shù)據(jù)。該研究納入535例成人T2DM患者，評(píng)估德谷門冬雙胰島素的長期治療效果[9]。結(jié)果顯示，治療3年期間HbA1c自基線9.8%持續(xù)下降至7.9%（P<0.001），F(xiàn)PG自基線10.9mmol/L下降至8.0mmol/L（P<0.001），PPG自基線14.8mmol/L下降至9.6mmol/L（P<0.001）。整個(gè)隨訪期間，535例患者僅發(fā)生10次低血糖事件，且未見體重增加。

中國T2DM管理需求：呼喚本土化循證證據(jù)

我國T2DM患者具有鮮明的臨床特征。膳食結(jié)構(gòu)以高血糖生成指數(shù)飲食為主，加之肥胖率持續(xù)快速增長，以及人口老齡化加劇，使得糖尿病防控面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)。更為關(guān)鍵的是，T2DM的病理機(jī)制存在種族差異，亞洲人群較西方人群的胰島β細(xì)胞代償儲(chǔ)備功能更差，這意味著中國患者在病程進(jìn)展過程中，餐后血糖升高更早、更顯著，對(duì)兼顧空腹和餐后血糖控制的治療方案有更高的臨床需求。

從藥物機(jī)制來看，德谷門冬雙胰島素由基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素組成，兩種組分獨(dú)立作用、互不干擾，可同時(shí)兼顧FPG和PPG控制[10]，使用前無需混勻，注射便捷[11,12]，使其在理論上契合中國患者的臨床需求。然而，任何治療方案的價(jià)值最終都需要在本土人群中得到驗(yàn)證。在CREATE研究之前，德谷門冬雙胰島素在中國人群中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)尚屬空白，臨床醫(yī)生在制定個(gè)體化治療方案時(shí)，缺乏來自本土真實(shí)臨床環(huán)境的循證參考。

CREATE研究開啟本土化循證新篇章

CREATE研究正是在這一背景下應(yīng)運(yùn)而生。作為德谷門冬雙胰島素在中國開展的首個(gè)全國性真實(shí)世界研究，CREATE研究填補(bǔ)了該藥物在中國人群真實(shí)世界數(shù)據(jù)的空白[13]。該研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、非干預(yù)性、開放標(biāo)簽、單臂研究，納入878例中國成人T2DM患者，覆蓋全國16個(gè)省份、22個(gè)大中城市，可代表中國多個(gè)地區(qū)的真實(shí)情況。納入人群涵蓋口服降糖藥（OAD）、其他胰島素或GLP-1RA降糖治療后啟動(dòng)或切換至德谷門冬雙胰島素的患者，其中37.5%既往僅接受OAD，28.5%接受預(yù)混胰島素（±OAD），17.7%接受基礎(chǔ)胰島素（±OAD），9.5%接受基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素（±OAD），6.3%接受GLP-1RA±胰島素（±OAD）。

研究結(jié)果顯示，總體研究人群的平均HbA1c降低1.27%（95%CI -1.36%~-1.19%，P<0.0001），各亞組變化差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（單用OAD亞組-2.01%、基礎(chǔ)胰島素±OAD亞組-1.06%、預(yù)混胰島素±OAD亞組-0.68%，均P<0.0001）。20周時(shí)HbA1c<7.0%的患者從基線的122例（14.0%）增至196例（27.6%）。FPG總體降低1.61mmol/L（95%CI -1.81~-1.41 mmol/L，P<0.0001），各亞組降低差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

安全性方面，非嚴(yán)重及夜間非嚴(yán)重低血糖發(fā)作率顯著降低，且無顯著或意外安全性問題。在既往使用預(yù)混胰島素的患者中，胰島素總劑量顯著減少4.27U/d（P<0.0001），基礎(chǔ)胰島素組減少3.05U/d（P<0.0001），有助于降低醫(yī)療費(fèi)用和低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

值得關(guān)注的是，在參與回答患者偏好問題的811例患者中，高達(dá)93.3%明確表示愿意繼續(xù)使用德谷門冬雙胰島素，92.4%稱相較于此前治療方式更傾向于使用德谷門冬雙胰島素。患者治療滿意度問卷（DTSQ）總分從基線的（26.4±7.1）分升至研究結(jié)束時(shí)的（31.6±4.9）分，反映出良好的治療體驗(yàn)和依從性潛力。

CREATE研究首次在中國真實(shí)臨床環(huán)境中證實(shí)了德谷門冬雙胰島素的適用性和有效性：無論是OAD控制不佳后起始胰島素治療，還是從基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素或其他方案轉(zhuǎn)換，均能顯著改善血糖控制，同時(shí)降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果與國際真實(shí)世界研究（如ARISE研究）及既往RCT研究（如BOOST CHINA研究）相互印證，形成了從RCT到RWE的完整證據(jù)鏈，為臨床決策提供了來自中國人群的真實(shí)世界證據(jù)支持。此外，研究中觀察到的高治療偏好率和滿意度改善，提示德谷門冬雙胰島素每日1-2次、隨主餐給藥的靈活方案有助于改善中國T2DM患者胰島素治療中依從性不佳的臨床痛點(diǎn)，這對(duì)提升長期治療結(jié)局具有積極意義。

結(jié)語

CREATE研究的發(fā)布標(biāo)志著德谷門冬雙胰島素在中國人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)邁出了關(guān)鍵一步。作為該藥物在中國開展的首個(gè)全國性真實(shí)世界研究，CREATE研究證實(shí)了既往接受不同方案治療的中國成人T2DM患者，起始或轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素治療能夠改善血糖控制、降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，且患者治療滿意度高。這些本土真實(shí)世界證據(jù)與全球研究結(jié)果相互印證，為臨床醫(yī)生針對(duì)中國T2DM患者制定個(gè)體化胰島素治療方案提供了更為堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)，也標(biāo)志著德谷門冬雙胰島素的臨床應(yīng)用邁入了“全球證據(jù)+本土數(shù)據(jù)”雙輪驅(qū)動(dòng)的新階段。

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