雙重靶向納米粒子系統！浙江大學醫學院附屬第二醫院發文：慢性化膿性關節炎治療新策略

近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Targeting the PGRN-BMP Lysosomal Axis With NPs@PGRN Reverses Immunometabolic Dysfunction in Chronic Septic Arthritis”，本研究中，研究人員開發了一種靶向“PGRN-BMP-溶酶體”軸的雙靶向納米顆粒系統（NPs@PGRN）。NPs@PGRN 通過補充 PGRN 恢復溶酶體殺菌能力，顯著降低細菌負荷，并將巨噬細胞免疫表型重新編程為抗菌能力。本研究闡明了脂質 - 免疫相互作用在慢性關節感染發病機制中的核心作用，并為此提供了新的治療策略。

骨與關節組織細菌感染：血供限制與細胞內病原體導致的臨床挑戰

01

骨與關節組織的細菌感染在骨科臨床實踐中仍是一個重大挑戰。骨組織的血供有限，這阻礙了抗生素和效應免疫細胞向感染部位的充分輸送。此外，諸如金黃色葡萄球菌（S. aureus）和某些革蘭氏陰性（G?）細菌等病原體利用內吞機制侵入宿主細胞，從而躲避免疫監視和抗菌活性。這些細胞內病原體在宿主細胞內表現出極強的長期存活能力，最終導致難治性慢性化膿性關節炎。

NPs@PGRN 調節體內免疫環境并降低細菌負荷

02

為了評估 NPs@PGRN 在體內的治療效果，研究人員將納米顆粒應用于慢性膝關節感染的小鼠模型。小鼠在第 0 天接受關節內低劑量細菌接種，從第 14 天開始接受 NPs@PGRN 治療。治療 2 周后，小鼠被安樂死以進行終點分析。

組織病理學分析（H&E 染色）顯示兩組均有明顯的炎癥細胞浸潤和肉芽腫形成。然而，與 PBS 對照組相比，NPs@PGRN 治療的小鼠在關節周圍組織中表現出顯著更多的中性粒細胞募集，這與血液中升高的外周中性粒細胞計數相一致——這是急性感染消退的臨床標志。總的來說，NPs@PGRN 治療顯著減輕了感染的嚴重程度，表現為細菌負荷減少、體重恢復、關節腫脹減輕以及貧血參數改善。對關節周圍軟組織進行的 CFU 檢測證實，治療組小鼠細胞內細菌的持續存在得到了有效控制。

慢性感染中的免疫抑制微環境有利于細菌存活。NPs@PGRN 通過恢復巨噬細胞的免疫能力破壞了這種致病性微環境。體內流式細胞術顯示，組織駐留巨噬細胞的 MHC-II 表達增強，PD-L1 表達受到抑制，表明從 M2 型向 M1 型極化轉變。這些結果凸顯了 NPs@PGRN 既能恢復巨噬細胞效應功能，又能重新編程全身免疫抑制環境的雙重能力。

NPs@PGRN 在體內的治療效果

結論

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總之，盡管初步結果表明，靶向 PGRN-BMP-溶酶體軸來調節巨噬細胞免疫功能的策略是有效的，但仍需進一步探索長期細菌感染如何改變 BMP 水平，并更好地理解該納米系統的機制作用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512133

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