Erb-B2受體酪氨酸激酶2（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2），是多種實(shí)體腫瘤中公認(rèn)的重要致癌驅(qū)動因子，其異常激活與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及耐藥密切相關(guān)。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，ERBB2的功能獲得性點(diǎn)突變逐漸受到關(guān)注，但其具體作用機(jī)制仍有待深入闡明。近日，來自上海理工大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等單位的劉穎斌教授、黎彥璟研究員團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》發(fā)表了題為“ERBB2G292R突變增強(qiáng)EGFR–ERBB2結(jié)合穩(wěn)定性的分子機(jī)制研究”的論文，該研究基于AlphaFold3結(jié)構(gòu)預(yù)測與分子動力學(xué)模擬，揭示了ERBB2G292R突變可增強(qiáng)EGFR–ERBB2異二聚體的結(jié)合穩(wěn)定性。這一結(jié)果從結(jié)構(gòu)與能量層面為ERBB2G292R被界定為激活性突變提供了理論支持。

研究背景

表皮生長因子受體家族（ErbB家族）由四位成員組成：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor , EGFR)、HER2 (ERBB2)、ERBB3和ERBB4。它們是一類在細(xì)胞增殖、分化及存活等生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用的跨膜受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）。其中，ERBB2的結(jié)構(gòu)最為獨(dú)特：其胞外結(jié)構(gòu)域常態(tài)化呈現(xiàn)開放構(gòu)象，且迄今尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接高親和力結(jié)合的配體。這一特性使ERBB2成為家族中首選的異二聚化受體，能與EGFR、ERBB3、ERBB4形成異二聚體，通過受體間的跨磷酸化激活下游信號通路。

在多種惡性腫瘤中，ERBB2的異常激活往往并非僅由基因擴(kuò)增引起。近年來的基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ERBB2的胞外域、跨膜域和激酶域均可發(fā)生激活性點(diǎn)突變，其中部分突變即使在無基因擴(kuò)增背景下，也能顯著增強(qiáng)受體功能。然而，這類突變?nèi)绾卧诜肿訉用娓淖僂RBB2的構(gòu)象或二聚化特性，仍缺乏系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與動力學(xué)解釋。

ERBB2G292R是近年在膽道腫瘤、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中檢測到的胞外域II 區(qū)激活性點(diǎn)突變。該突變將一個(gè)體積小、無電荷的甘氨酸替換為帶正電的大側(cè)鏈精氨酸，位于受體二聚化界面的關(guān)鍵區(qū)域。已有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示該突變具有促膽囊癌細(xì)胞系增殖作用，但其分子機(jī)制尚不清楚。

研究內(nèi)容與方法

針對這一科學(xué)問題，研究團(tuán)隊(duì)采用計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)與分子動力學(xué)模擬相結(jié)合的策略，系統(tǒng)分析ERBB2G292R突變對EGFR–ERBB2異二聚體構(gòu)象與穩(wěn)定性的影響。

研究首先基于AlphaFold3構(gòu)建了EGF（epidermal growth factor）結(jié)合狀態(tài)下的EGFR–ERBB2野生型復(fù)合物結(jié)構(gòu)模型，并在此基礎(chǔ)上引入G292R突變。隨后，利用AMBER分子動力學(xué)模擬平臺，在顯式溶劑和生理離子強(qiáng)度條件下，對野生型和突變型復(fù)合物分別進(jìn)行了多次100 ns的全原子分子動力學(xué)模擬。

通過對模擬軌跡的系統(tǒng)分析，研究人員從多個(gè)層面刻畫了突變效應(yīng)，包括整體構(gòu)象穩(wěn)定性（RMSD）、殘基柔性（RMSF）、主成分分析（PCA）、界面埋藏表面積（BSA）、陽離子–π相互作用，以及基于MM/GBSA 方法的結(jié)合自由能與逐殘基能量分解。

主要研究發(fā)現(xiàn)

研究結(jié)果表明，AlphaFold3預(yù)測的EGFR–ERBB2復(fù)合物結(jié)構(gòu)與已報(bào)道的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)高度一致，驗(yàn)證了模型的可靠性。在分子動力學(xué)模擬過程中，野生型體系和G292R突變體系均保持整體穩(wěn)定，說明該突變并未破壞復(fù)合物的全局折疊。

值得注意的是，與野生型體系相比，G292R突變體系顯著擴(kuò)大了EGFR–ERBB2二聚界面的埋藏表面積，并提高了同時(shí)維持高界面接觸構(gòu)象的比例。這表明G292R突變體系更傾向于形成緊密、穩(wěn)定的二聚體構(gòu)象。

在分子相互作用層面， G292R 突變引入的精氨酸側(cè)鏈能夠與 EGFR 及 ERBB2 鄰近芳香族殘基形成穩(wěn)定的陽離子 –π 相互作用，并通過氫鍵網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步錨定二聚界面。這類特異性相互作用在野生型 Gly292 中并不存在。

能量學(xué)分析進(jìn)一步支持了上述結(jié)構(gòu)觀察。 MM/GBSA 計(jì)算顯示， ERBB2G292R 突變使 EGFR–ERBB2 復(fù)合物的結(jié)合自由能降低約 3.77 kcal/mol ，提示結(jié)合親和力顯著增強(qiáng)。逐殘基能量分解分析明確指出， Arg292 成為界面穩(wěn)定性的關(guān)鍵貢獻(xiàn)殘基之一。

研究意義與展望

本研究從結(jié)構(gòu)與能量層面系統(tǒng)揭示了ERBB2G292R突變通過影響受體復(fù)合物構(gòu)象狀態(tài)進(jìn)而增強(qiáng)EGFR–ERBB2異二聚體穩(wěn)定性的分子機(jī)制，為理解該突變的功能獲得性特征及其潛在致癌意義提供了理論依據(jù)。

從臨床角度看，ERBB2的胞外域是多種靶向治療藥物的重要作用位點(diǎn)。ERBB2G292R突變可能通過增強(qiáng)二聚界面穩(wěn)定性，影響抗體阻斷二聚化的效果，從而對不同ERBB2靶向藥物的療效產(chǎn)生差異性影響。這一發(fā)現(xiàn)為未來在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下評估ERBB2突變型腫瘤的治療策略提供了新的結(jié)構(gòu)線索。

此外，本研究展示了AlphaFold3結(jié)合分子動力學(xué)模擬在解析受體突變功能機(jī)制中的強(qiáng)大潛力，為其他受體酪氨酸激酶突變的機(jī)制研究提供了可借鑒的研究模式。

本文第一作者為上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院博士生張文樺。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院主任醫(yī)師劉穎斌教授和上海市腫瘤研究所黎彥璟研究員為文章的共同通訊作者。本研究得到了腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題、國家及地方科研項(xiàng)目的資助。研究團(tuán)隊(duì)成員來自上海理工大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤系統(tǒng)調(diào)控與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等單位，作者感謝相關(guān)課題組成員在研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫過程中給予的支持與幫助。

文章信息

張文樺，黎彥璟，劉穎斌. ERBB2 G292R突變增強(qiáng)EGFR–ERBB2結(jié)合穩(wěn)定性的分子機(jī)制研究. 科學(xué)通報(bào), 2026

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5489.

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