可實現持久腫瘤控制！美國杜克大學發文：強有力的膠質瘤治療新策略

近日，美國杜克大學研究學者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“IL-12-secreting CAR-T cells reprogram the tumor microenvironment and improve efficacy against heterogeneous models of glioblastoma”，本研究展示了經（IL - 12）武裝的嵌合抗原受體 T 細胞（CAR - T 細胞）的多效性益處，其不僅增強了對腫瘤抗原陽性細胞的靶向作用，還同時重塑了微環境，以調動適應性免疫來對抗抗原陰性克隆。這種策略為改善膠質母細胞瘤（GBM）的治療結果提供了一種潛在的臨床可行方法，能夠規避毒性淋巴細胞清除的需要，并應對腫瘤異質性。

膠質母細胞瘤：腫瘤內異質性成治療耐藥“元兇”，新策略亟待探索

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膠質母細胞瘤（GBM）是成人中最常見且致命的原發性惡性腦腫瘤。盡管采取了包括最大安全切除、放療和替莫唑胺在內的積極多模式治療，但中位生存期仍僅為 15 至 20 個月。使用靶向治療和免疫治療的臨床試驗一直未能改善預后。這種治療耐藥的一個關鍵驅動因素是腫瘤內異質性——這是 GBM 的一個顯著特征，使得腫瘤亞群能夠通過抗原丟失或轉錄可塑性來逃避單靶點治療。單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）研究系統地繪制了這種異質性，揭示了腫瘤細胞和微環境中致癌信號、代謝狀態和免疫逃逸機制的動態變化。因此，靶向高表達但異質性抗原的療法并未顯示出臨床益處，這凸顯了專門針對腫瘤異質性設計治療策略的必要性。

分泌IL-12的CAR-T細胞重新編程小膠質細胞，從而形成促炎微環境

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傳統上，腫瘤微環境中的髓系細胞一直被視為免疫治療效果的主要障礙。然而，盡管在 EGFRvIII CAR-scIL12 條件下腦內駐留的小膠質細胞顯著增加，但研究人員觀察到生存率提高，這表明 IL-12 可能正在改變小膠質細胞的表型，以支持內源性適應性免疫反應。

對常規樹突狀細胞的分析顯示，EGFRvIII CAR scIL12 處理的腫瘤中生存和代謝基因的表達增加。同樣，在 EGFRvIII CAR scIL12 條件下，巨噬細胞中 Ly6a（Sca-1）和 Ifi204 的表達上調，這些基因與細胞活化和 IFN 反應有關。

研究人員假設 IL-12 誘導的小膠質細胞活化促進了 T 細胞的募集和維持。支持這一假設的是，在 EGFRvIII CAR-scIL12 治療的小鼠中，關鍵的抗原呈遞調節因子在小膠質細胞中顯著上調，這進一步證實了 IL-12 在促進抗原呈遞和 T 細胞活化中的作用。

研究人員提出一個模型，即 EGFRvIII CAR scIL12 T 細胞分泌的 IL-12 增強 T 細胞活化和 IFN-γ 分泌，進而使小膠質細胞重新編程為促炎性、抗原呈遞表型。這種反饋回路放大了 T 細胞的募集、持久性和可能的抗原擴散，這可能解釋了在 IL-12 治療的膠質母細胞瘤（GBM）模型中觀察到的更優的腫瘤清除和更長的生存期。

EGFRvIII CAR scIL12 重編程小膠質細胞以增強抗原呈遞和免疫激活

結論

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總之，研究人員證明了 IL-12 武裝的 CAR-T 細胞代表了一種多管齊下的療法，能夠應對膠質母細胞瘤（GBM）中抗原異質性和免疫抑制的雙重挑戰。通過增強 CAR-T 細胞的持久性、上調小膠質細胞上的抗原呈遞機制以及招募多克隆內源性 T 細胞，該策略在不進行淋巴細胞耗竭的情況下實現了持久的腫瘤控制。隨著進一步的完善，分泌 IL-12 的 CAR-T 細胞有可能改變 GBM 以及其他免疫“冷”腫瘤的治療格局。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e012532-20

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