近日，國際血液病領(lǐng)域權(quán)威期刊《Leukemia》(中科院1區(qū)Top)在線發(fā)表了東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血液內(nèi)科葛崢教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新原創(chuàng)性研究成果，發(fā)現(xiàn)代謝重編程與急性淋巴細(xì)胞白血病治療耐藥的關(guān)鍵新機(jī)制，在國際上首次提出應(yīng)用CK2抑制劑CX-4945通過轉(zhuǎn)錄抑制糖酵解關(guān)鍵基因逆轉(zhuǎn)耐藥的治療新策略。

葛崢教授是本研究論文的最后通訊作者，美國俄亥俄州立大學(xué)宋春華教授為本文共同通訊作者，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床專業(yè)型博士研究生張林垚和東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院壽南博士后韓旗醫(yī)生為本文第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、江蘇省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、江蘇省衛(wèi)生健康委重點(diǎn)項(xiàng)目以及中國博士后面上項(xiàng)目、江蘇省卓越博士后人才項(xiàng)目等資助。

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種發(fā)生在B細(xì)胞或T細(xì)胞系的未成熟淋巴細(xì)胞的血液系統(tǒng)高度惡性腫瘤。費(fèi)城染色體（Ph）陽性ALL（Ph+ALL）的特征是存在[t(9;22)(q34;q11)]染色體易位，即形成BCR::ABL1融合蛋白，約3–5%的兒童ALL及20–30%的成人ALL患者存在此特征。而Ph+ALL亞型急性白血病治療耐藥，一直是國際上面臨的瓶頸問題和臨床挑戰(zhàn)。

在臨床治療中，傳統(tǒng)化學(xué)治療對成人Ph+ ALL療效有限。酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）雖然顯著提升了Ph+ ALL患者的生存率，但即使是三代TKI仍無法消除耐藥和復(fù)發(fā)風(fēng)險，尤其高?；颊摺ａ槍KI耐藥的Ph+ ALL，臨床治療選擇有限，主要包括CAR-T、雙特異性抗體以及造血干細(xì)胞移植。但是有報道伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL對CAR-T、造血干細(xì)胞移植效果均不理想。實(shí)際臨床中發(fā)現(xiàn)，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）的Ph+ ALL患者，在接受第三代TKI和CD19/CD3 雙特異性抗體貝林妥歐單抗治療后6個月復(fù)發(fā)，耐藥難治，短期內(nèi)死亡。由此可見，伴有IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL對TKIs的耐藥問題亟待解決。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Ik6+Ph+ALL對TKI敏感性低，與不表達(dá)Ik6的細(xì)胞相比，表達(dá)Ik6的SUP-B15細(xì)胞及來自Ik6+Ph+ALL患者的原代細(xì)胞對一代和三代TKIs敏感性均有所降低。

為攻克這一難題，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Ik6+Ph+ALL對TKI耐藥病人原代細(xì)胞的體外和體內(nèi)動物研究模型。研究發(fā)現(xiàn)，在IKZF1基因缺失（Ik6+）Ph+ALL病人來源PDX小鼠模型中，TKIs（一代和三代）與CK2抑制劑CX-4945聯(lián)用顯著延長了生存期并降低了白血病負(fù)荷，這一結(jié)果提示，CX-4945聯(lián)合TKI，可增強(qiáng)TKI藥物敏感性，克服耐藥。

進(jìn)一步探索中，團(tuán)隊(duì)找到與耐藥相關(guān)的糖酵解途徑關(guān)鍵基因GLUT1。研究表明，CX-4945通過抑制GLUT1轉(zhuǎn)錄活性和糖酵解代謝重編程機(jī)制，可顯著增強(qiáng)TKIs敏感性，克服耐藥。

該研究工作是葛崢教授團(tuán)隊(duì)繼2025年3月在《Blood》發(fā)表原創(chuàng)性研究成果后，在急性淋巴細(xì)胞白血病耐藥研究方面的又一項(xiàng)重要成果。這些系列性研究再次體現(xiàn)了葛崢教授團(tuán)隊(duì)近年來在國際血液病學(xué)領(lǐng)域堅(jiān)持“臨床-基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化-臨床”的研究路徑。

據(jù)悉，2025年11月，葛崢教授牽頭186家單位成立了江蘇省難治復(fù)發(fā)白血病診療協(xié)作組(Jiangsu Alliance for Refractory/Relapsed Leukemia, JARL），以臨床瓶頸問題為導(dǎo)向，聚焦前沿，推動醫(yī)產(chǎn)學(xué)研交叉融合。同年12月，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院血液內(nèi)科獲批江蘇省血液區(qū)域醫(yī)療中心，未來有望通過更多原創(chuàng)性和引領(lǐng)性工作，為開創(chuàng)難治復(fù)發(fā)白血病治療新格局貢獻(xiàn)力量。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）