撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

驅動癌癥的基因突變通常發生在抑癌基因中，例如，大約一半的癌癥病例中存在p53基因突變。然而，目前癌癥療法通常難以靶向此類突變，一方面在于這些突變蛋白通常缺乏明確的藥物結合位點，另一方面在于仍不清楚如何通過藥物干預恢復其功能。

2026 年 6 月 8 日，CRISPR 基因編輯先驅、諾獎得主Jennifer Doudna教授團隊（曾京昆博士為論文第一作者）在Nature期刊發表了題為：Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding 的研究論文【1】。

該研究開發了一種創新的“染色質粉碎”（Chromatin Shredding）技術，利用CRISPR-Cas12a2靶向切割攜帶特定抑癌細胞突變細胞的 mRNA，從而選擇性地殺死癌細胞。研究團隊進一步驗證了該方法在攜帶 p53 基因突變的癌癥中的效果，為不可成藥靶點疾病的精準治療提供了新策略。

論文通訊作者Jennifer Doudna教授表示，這種方法不僅能靶向我們已知的“不可成藥”癌癥，還能輕松快速地適應新突變，這對癌癥治療而言是一個令人振奮的發展，也可能在其他領域具有應用潛力。

論文第一作者曾京昆博士表示，目前的抗癌藥物，幾乎都是各種抑制劑，用于抑制過度活躍的致癌基因，而抑癌基因的情況恰恰相反，當它們發生突變時，就會失去功能，無法再抑制腫瘤的形成。

曾京昆于 2018 年本科畢業于帝國理工學院，2023 年博士畢業于弗朗西斯克里克研究所，此后在加州大學伯克利分校Jennifer Doudna實驗室進行博士后研究工作。

p53基因是人體中最重要的抑癌基因，其表達的 p53 蛋白被稱為“基因組守護者”，負責監控細胞 DNA 損傷并防止癌變。p53 基因突變有助于癌癥不受控制地生長，并在多種癌癥類型中普遍存在——p53 基因突變存在于大約一半的癌癥病例中，在一些難治性癌癥（例如卵巢癌、胰腺癌、非小細胞肺癌等）中甚至高達 70%-90%。

正因其在癌癥中普遍存在，且它通常是驅動后續致癌級聯反應中其他突變的早期突變，研究人員長期以來一直將其視為癌癥治療的重要靶點之一。然而，盡管前景廣闊，但至今尚未有任何靶向 p53 的藥物成功上市。一方面在于，p53 蛋白缺乏可成藥口袋，導致難以開發小分子藥物；另一方面在于，目前仍不清楚如何通過藥物干預突變的 p53 蛋白來恢復其正常功能。

在這項最新研究中，研究團隊決定另辟蹊徑——找到攜帶癌癥特異性基因突變的細胞，并將其徹底清除，而不是重新激活或修復受損的抑癌基因。

這一思路也將 CRISPR 帶回到了它的本源——在自然界中，CRISPR 系統本身就是破壞者而非修復者，其通過切割入侵病毒（噬菌體）的基因組來保護微生物（細菌、古菌），用于免疫防御。研究團隊認為，與其讓突變的 p53 蛋白重新恢復功能，不如利用 CRISPR 天然的識別能力，找到具有特定突變的細胞，并借助其切割功能，選擇性地摧毀這些細胞。

研究團隊設計了一種名為CRISPR-Cas12a2的基因編輯系統，用于識別僅由攜帶突變癌基因的細胞產生的特定 mRNA。在細菌中，一旦細菌被噬菌體感染，這種 CRISPR 系統通過主動殺死被感染的細菌，從而阻止噬菌體的進一步擴散。

而在新改造的版本中，一旦該系統在細胞內檢測到癌癥特征信號，Cas12a2 酶就會被激活，啟動“染色質粉碎”（chromatin shredding）過程，將該細胞內的所有遺傳物質徹底切碎。這種廣泛的基因破壞會引發細胞死亡，從而清除突變細胞，同時完全不傷害健康細胞。

這種新方法重新構想了 CRISPR 如何作為一種精準工具，在多種癌癥類型中發現并清除癌細胞，這有望為癌癥治療開辟許多此前不可成藥的新靶標。

為了使這種方法在實際應用中發揮作用，它必須具備高精準性，并且不能對健康細胞造成傷害。具體來說，研究團隊將 Cas12a2 和設計好的 gRNA 遞送進細胞，gRNA 一旦識別到特定的 mRNA（例如突變 p53 基因轉錄的 mRNA），就會激活 Cas12a2，啟動其對染色質的反式切割，產生大量 DNA 雙鏈斷裂信號，導致細胞核形態異常，讓細胞走向生長停滯與死亡。

為測試該方法的精準性，研究團隊將 CRISPR-Cas12a2 系統引入含有健康細胞和癌細胞的哺乳動物細胞培養體系中。結果顯示，該系統成功區分了兩種細胞，僅在特定突變 mRNA 存在時，才會啟動“染色質粉碎”并導致細胞死亡，而攜帶正常野生型基因的細胞則幾乎完全未受影響。

研究團隊表示，當使用化療或放療進行癌癥治療時，實際上是殺死了體內所有正在分裂的細胞，當然也包括健康細胞。而該研究中的這種新方法則要精確得多，實際上，研究中的兩種細胞系（健康細胞和癌細胞）的 p53 基因相差一個核苷酸，它們被成功識別、精準殺傷。

體內抗腫瘤測試

最后，曾京昆博士表示，團隊對于靶向 p53 的研究成果感到興奮，但這項研究的主要優勢在于它的可編程性——在癌癥中，當出現新的基因突變時，可以輕松地設計一種新的 gRNA 來識別該突變并測試其有效性，這比開發小分子藥物或抗體療法要快得多。他還表示，與其他 CRISPR 基因編輯療法類似，遞送是一個關鍵挑戰，接下來，團隊將進一步探索如何高效地該系統遞送到所有目標細胞中。此外，聯合療法未來可能對某些癌癥治療具有實用價值。

值得一提的是，2026 年 5 月 6 日，猶他大學劉洋團隊在Nature期刊發表了題為：RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2 的研究論文【2】。

該研究表明，新發現的 V 型 CRISPR 核酸酶Cas12a2具有 RNA 觸發的 DNA 切割活性，能夠實現可編程且序列特異性地清除表達特定靶標 mRNA 轉錄本的酵母和人類細胞。激活 Cas12a2 會引發廣泛的反式雙鏈 DNA 斷裂，進而導致細胞死亡。利用這一方法，研究團隊成功選擇性清除了攜帶 HPV 的細胞、基因編輯失敗的細胞，以及攜帶 KRAS 基因中常見致癌點突變的細胞。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7

2. https://www.nature.com/articles/s41586-026-10466-y