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近年來，阿爾茨海默病（AD）的機制中，代謝功能障礙越來越受到重視，例如葡萄糖攝取減少、脂質(zhì)調(diào)節(jié)失調(diào)和線粒體功能障礙等，而恢復葡萄糖代謝的干預在動物實驗中也被證明可以減緩AD進展。目前的研究主要集中在能量穩(wěn)態(tài)的擾動中，而對整個代謝組的擾動理解尚不足，包括復雜碳水化合物的代謝，如糖鏈的生物合成和加工。

N-糖基化是一種基礎的翻譯后修飾，對于維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、細胞內(nèi)運輸和受體-配體相互作用十分重要，幫助大腦維持穩(wěn)態(tài)。此外，糖基化在突觸可塑性中也發(fā)揮關鍵作用。更值得注意的是，由糖基化相關基因的突變導致的先天性糖基化障礙會導致神經(jīng)損傷。這些都顯示出糖基化在大腦發(fā)育和功能中的關鍵作用。

在今天的《自然·代謝》雜志上，美國佛羅里達大學醫(yī)學院的研究團隊發(fā)表最新研究成果[1]，他們識別出過度糖基化是AD的一個驅(qū)動因素。

研究顯示，腦內(nèi)保守的過度糖基化表型是由糖鏈生物合成增加所驅(qū)動的，敲低糖鏈生物合成酶基因可改善AD小鼠的認知表現(xiàn)，而口服氨基葡萄糖則會加重認知損傷。對不同嚴重程度的AD患者的電子病歷的回顧性分析顯示，氨基葡萄糖補充與AD進展加速和死亡風險增加相關。

研究人員利用空間代謝組學、脂質(zhì)組學和糖組學對AD患者大腦樣本進行了分析，發(fā)現(xiàn)AD腦組織中糖基化水平顯著升高，尤其是灰質(zhì)區(qū)域，特定的糖鏈，如高甘露糖和平分型糖鏈都明顯增加，而糖基化前體物質(zhì)減少。

使用福爾馬林處理的石蠟包埋人腦樣本，結合糖鏈釋放處理和空間糖組學分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)糖基化水平隨Braak分期呈遞進式增加，后期時最為顯著。白質(zhì)糖基化則表現(xiàn)出不同的模式，在Braak 1-2期時增加，但后期不再持續(xù)。

在9月齡的β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau病理小鼠模型中，也檢測到與AD患者一致的過度糖基化，其中皮層、海馬和丘腦中較為明顯，具有腦區(qū)特異性。這表明，過度糖基化優(yōu)先影響與記憶、認知處理和神經(jīng)炎癥相關腦區(qū)，與AD相關神經(jīng)退行模式相符，且這種機制在進化上是保守的。

基于這些結果，研究人員嘗試進一步探索驅(qū)動過度糖基化的潛在代謝機制。他們在AD患者大腦和Aβ小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的關鍵糖鏈合成酶，包括Mgat、Man1a2、B4galt1的mRNA水平顯著上調(diào)，支持糖鏈合成增加是驅(qū)動過度糖基化的關鍵。

這種增加是來自既有蛋白的糖基化修飾增強，而非新糖基化蛋白的出現(xiàn)，因為盡管AD樣本中糖肽顯著增加，但大部分都是AD與非AD樣本共有的，重疊比例超過90-95%。另外，細胞型富集分析顯示，神經(jīng)元是經(jīng)歷糖基化增強的主要細胞類型，強調(diào)了過度糖基化在AD相關神經(jīng)元功能障礙中的潛在作用。

為了確定過度糖基化是神經(jīng)退行的驅(qū)動因素還是病理的伴隨結果，研究人員對AD小鼠進行了遺傳學和飲食干預實驗。當敲低糖鏈合成酶基因時，小鼠的認知表現(xiàn)改善，而補充能夠穿越血腦屏障、加入大腦糖鏈循環(huán)的氨基葡萄糖時，小鼠的認知障礙加重，驗證了過度糖基化在AD相關認知障礙中的因果作用。

利用佛羅里達大學健康系統(tǒng)的臨床記錄系統(tǒng)，研究人員篩選出了超5萬例AD相關癡呆癥（ADRD）患者，其中包含在癡呆癥診斷后至少1年內(nèi)有氨基葡萄糖使用記錄的患者。在約5年的中位隨訪中，氨基葡萄糖使用與ADRD患者死亡風險增加25%相關。另外，對于輕度認知障礙（MCI）患者來說，氨基葡萄糖使用組中由MCI進展為ADRD的比例增加了25%。

不過對于無AD病理的8月齡野生型小鼠來說，補充氨基葡萄糖并未導致大腦中出現(xiàn)過度糖基化和記憶受損，支持正常大腦具有內(nèi)在韌性機制，能夠平衡這種代謝干擾。

綜上所述，這些結果證實了過度糖基化是AD的一個驅(qū)動因素，為未來調(diào)節(jié)糖鏈代謝作為AD療法的研究奠定了基礎。

另外，研究人員指出，本研究顯示，氨基葡萄糖可在AD病理下促進疾病進展，考慮到氨基葡萄糖是一種廣泛使用的膳食補充劑，因此迫切需要開展大規(guī)模雙盲臨床試驗，系統(tǒng)性評估其在人群層面對AD進展的影響。

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參考文獻：

[1] Hawkinson, T.R., Liu, Z., Ribas, R.A. et al. Hyperglycosylation is a metabolic driver of Alzheimer’s disease. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01538-4

本文作者丨應雨妍